美國MD Anderson癌癥中心Heymach等報告了Beamion LUNG-1的Ⅰb期劑量擴展試驗結(jié)果，在接受過治療的HER2突變晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，使用宗格替尼（Zongertinib）可獲得良好的臨床獲益，在最終選定的120 mg劑量下，不同情況的NSCLC患者在中期分析時，客觀緩解率為48%~71%，中位緩解持續(xù)時間為5.3~14.1個月，中位無進展生存期為6.8~12.4個月，整體安全性可控。（N Engl J Med. 2025年4月28日在線版）

宗格替尼是一款在研的口服HER2特異性酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可選擇性抑制HER2并規(guī)避EGFR，能在降低脫靶毒性的同時，保持抗腫瘤活性。此前發(fā)表于《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JCO）的Beamion LUNG-1的Ⅰa期研究結(jié)果證實，HER2突變的實體瘤（包括HER2突變型NSCLC）患者使用宗格替尼可獲得良好的抗腫瘤活性。

約2%~4%的肺癌患者存在HER2突變。目前，美國FDA已批準(zhǔn)抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan）靶向治療HER2突變的非小細胞肺癌（NSCLC），但仍有部分患者無法從治療中獲益。探索更多的靶向HER2突變治療藥物是臨床趨勢所在。

Beamion LUNG-1研究Ⅰb期劑量擴展試驗包含5個研究隊列（均接受過治療的HER2突變晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者），此次研究主要報告隊列1、隊列3和隊列5的研究結(jié)果，這3個隊列的具體情況和治療方案如下：隊列1：納入132例存在酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）點突變的非鱗狀NSCLC患者，這些患者以1∶1的比例被隨機接受120 mg或240 mg宗格替尼治療（每日一次），每21天為一個治療周期，直至中期劑量分析時確定采用120 mg的劑量。

隊列3：納入25例患者，其中包括存在非TKD點突變的非鱗狀NSCLC患者，以及存在TKD點突變的鱗狀NSCLC患者（僅報告非TKD點突變的患者結(jié)果）。隊列5：納入39例患者，均為存在TKD點突變且接受過靶向HER2的ADC藥物治療的非鱗狀NSCLC。隊列3和隊列5患者起初均接受240 mg宗格替尼治療（每日一次），每21天為一個周期。當(dāng)隊列1開始中期劑量分析時，兩組新入組的患者將用藥劑量調(diào)整為120 mg，每日一次。

隊列1的75例接受120 mg宗格替尼治療的患者中，主要分析時，50例（67%）達到客觀緩解。截至2024年11月29日，隊列1的中位隨訪時間為11.3個月。中期劑量分析時，接受120 mg宗格替尼治療的患者中，53例（71%）患者達到客觀緩解率（相比同類患者既往接受化療的≤30%客觀緩解率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義），其中5例（7%）為完全緩解（21例在數(shù)據(jù)截止時仍持續(xù)緩解）、48例（64%）為部分緩解；疾病控制率為96%；中位緩解持續(xù)時間為14.1個月，中位無進展生存期為12.4個月。

隊列1接受120 mg宗格替尼的患者的相關(guān)亞組分析顯示，無論性別、年齡、既往治療情況、是否存在腦轉(zhuǎn)移等情況如何，均可觀察到患者有所緩解。值得關(guān)注的是，篩查時存在腦轉(zhuǎn)移且接受120 mg宗格替尼治療的患者，客觀緩解率可達到64%，與整體人群的71%客觀緩解率相似，提示宗格替尼或為腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者提供有前景的治療選擇。

隊列1的55例接受240 mg的宗格替尼的患者中，客觀緩解率為84%、中位緩解持續(xù)時間為9.7個月、中位無進展生存期為10.9個月。隊列3中，6例存在非TKD點突變的非鱗狀NSCLC患者達到客觀緩解。數(shù)據(jù)截止日期時，中位緩解持續(xù)時間和無進展生存期數(shù)據(jù)均未成熟。研究者表示，隊列3的患者HER2基因包含了細胞外結(jié)構(gòu)域（S310X）和跨膜結(jié)構(gòu)域（V659E）的突變，以及當(dāng)前臨床認為非突變類型（如S113F和P1199S），整體異質(zhì)性較高，因此還需進一步觀察研究。

隊列5患者主要分析時（2024年8月29日），客觀緩解率為42%（相比同類患者既往化療的≤25%的客觀緩解率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義）。而截至2024年11月29日時，中位隨訪時間為6.8個月，共有15例（48%）患者達到客觀緩解。22例既往接受過德曲妥珠單抗治療的患者，9例（41%）患者達到客觀緩解。整體而言，隊列5的中位緩解持續(xù)時間為5.3個月，無進展生存期為6.8個月。

安全性方面，隊列1接受120 mg宗格替尼患者均報告了不良事件，其中73例報告了與藥物相關(guān)的不良事件（主要為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高），13例報告了與藥物無關(guān)的3級以上不良事件。接受240 mg宗格替尼的患者，3級及以上與藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率均略高于接受120 mg宗格替尼的患者。隊列3和隊列5分別有5例（25%）和1例（3%）患者報告了3級及以上與藥物相關(guān)的不良事件。3個隊列均未報告與藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺病或與其相關(guān)的毒副作用。整體而言，宗格替尼安全性結(jié)果與既往研究類似。

該研究結(jié)果顯示，在接受過治療的HER2突變晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，120 mg宗格替尼顯示出良好的抗腫瘤活性，且安全性可控。  （編譯 韓婧）