國人早期低分化肺腺癌多組學(xué)研究發(fā)表
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院吳楠教授等報告了一項(xiàng)關(guān)于早期低分化肺腺癌的多組學(xué)研究。該研究整合了早期低分化肺腺癌基因組、轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳組三個維度數(shù)據(jù),揭示了這一肺腺癌群體的分子特征,并建立了具有不同預(yù)后及分子特征的分子分型。(Mol Cancer. 2025; 24: 129.)
肺腺癌是肺癌最常見的病理類型,但其組織學(xué)異質(zhì)性顯著,患者預(yù)后差異大。2020年,國際肺癌研究協(xié)會(IASLC)推出新版浸潤性肺腺癌分級系統(tǒng),將含≥20%高危亞型(實(shí)體型、微乳頭型、復(fù)雜腺體結(jié)構(gòu))腫瘤歸類為低分化(Grade 3)肺腺癌。這類患者占可切除肺腺癌病例的34%~55%,術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險較高,是早期肺腺癌的高危群體。盡管這一分級系統(tǒng)相對傳統(tǒng)病理分型是一大進(jìn)步,但對預(yù)后分層仍不夠精準(zhǔn)。尤其是早期低分化肺腺癌群體中,僅約30%的患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)。提示僅依賴病理特征不足以全面評估患者復(fù)發(fā)風(fēng)險,亟需結(jié)合分子特征或生物學(xué)標(biāo)志物,構(gòu)建多維度分級體系,輔助臨床醫(yī)生識別真正的早期肺腺癌高危群體,為實(shí)現(xiàn)早期肺腺癌精準(zhǔn)醫(yī)療提供參考。
該研究回顧性納入101例于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院接受手術(shù)的初治早期低分化肺腺癌患者。通過嚴(yán)格病理復(fù)閱切片,所有病例確診為低分化浸潤性肺腺癌。97例患者樣本接受全外顯子檢測(WES),98例接受全基因組甲基化測序(WMS),82例接受RNA測序(RNA-seq)。其中,78例患者同時有WES、RNA-seq和WMS數(shù)據(jù)。
該研究隊(duì)列中突變頻率最高的基因包括EGFR(51%)、TP53(45%)、MUC16(28%)、RYR2(28%)、TTN(26%)、KRAS(19%)。與已發(fā)表的亞裔非選擇性早期肺腺癌基因組數(shù)據(jù)相比,MUC16、RYR2和TTN的突變頻率在該隊(duì)列中更高,提示早期低分化肺腺癌可能存在獨(dú)特的基因突變特征。
利用不同組學(xué)數(shù)據(jù)集,首先對早期低分化肺腺癌進(jìn)行單組學(xué)分子亞型分析?;跓o監(jiān)督聚類,可分為不同的轉(zhuǎn)錄組亞型(R1和R2)和甲基化亞型(M1和M2),生存分析顯示R1和M2亞型均與不良預(yù)后相關(guān)。基于臨床實(shí)用性和數(shù)據(jù)可及性考量,研究者開發(fā)了一種基于轉(zhuǎn)錄組的單樣本分類器,并將其應(yīng)用于本隊(duì)列,TCGA隊(duì)列和其他公共數(shù)據(jù)隊(duì)列(GSE31210)。在三個隊(duì)列中分別將每個病例重新分類為R1和R2亞型,三個隊(duì)列中R1亞型均顯示較差預(yù)后,進(jìn)一步證實(shí)了轉(zhuǎn)錄組分型的可靠性。
針對78例同時有RNA-seq和WMS數(shù)據(jù)的患者,進(jìn)行整合分型。結(jié)合甲基化分型,R1亞型進(jìn)一步分為C1(R1&M2,26例)和C2(R1&M1,27例)。多數(shù)R2亞型富集在M1亞型中(23/25,92%),且只有4例患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā),因此R2被分為C3亞型。生存分析顯示,三種整合亞型的預(yù)后存在顯著差異,C1亞型患者無復(fù)發(fā)生存期(RFS)最短,C3亞型最長。納入年齡、STAS、VPI和pT期等多個復(fù)發(fā)相關(guān)臨床因素的多變量分析顯示,綜合分型是RFS的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。
在臨床病理特征方面,C3亞型患者中男和吸煙者更多,而C1亞型中T2或T3期患者更為集中。在分子特征方面,C1亞型顯示出更高的腫瘤突變負(fù)荷(TMB)、突變異質(zhì)性(MATH)及染色體不穩(wěn)定性(包括非整倍性、多倍性、FGA、MSI、CNI和PA評分)。C1亞型更容易出現(xiàn)HLA雜合性喪失(HLA-LOH)和更高的腫瘤新抗原負(fù)荷TNB:均P<0.05)。基于RNA-seq數(shù)據(jù)分析28種免疫細(xì)胞亞群的富集得分,結(jié)果顯示,大多數(shù)免疫細(xì)胞類型在三種亞型之間存在顯著差異。從C1到C2再到C3,幾乎所有細(xì)胞類型的富集得分逐漸增高。尤其是C3亞型腫瘤中各種免疫效應(yīng)細(xì)胞(包括活化的CD8+ T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和肥大細(xì)胞)的富集得分最高。
通過分析在三個綜合亞型中差異表達(dá)的基因,研究者注意到GINS1和CPT1C這兩個基因在C1亞型中顯著高表達(dá),且兩個基因各自高表達(dá)在本隊(duì)列和TCGA隊(duì)列中均與肺腺癌不良預(yù)后相關(guān)。
體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,敲低這兩個基因可顯著抑制肺腺癌細(xì)胞的侵襲、遷移和增殖能力。在小鼠異種移植腫瘤模型中,敲低GINS1和CPT1C可顯著抑制肺腺癌的成瘤能力。以上結(jié)果提示,這兩個基因是肺腺癌的潛在治療靶點(diǎn)。
化療仍然是肺腺癌主要的治療方案之一,但其在早期肺腺癌輔助治療中的作用一直存在爭議。在該隊(duì)列中,接受了輔助化療的患者預(yù)后反而呈現(xiàn)出更差的趨勢。鑒于肺腺癌群體的高度異質(zhì)性,研究者進(jìn)一步探討三種亞型中是否有亞型可從輔助化療中獲益。生存分析顯示,C1和C3亞型可能無法從輔助化療中獲益,尤其是C3亞型。與C1和C3亞型不同,C2亞型患者接受輔助化療后,預(yù)后有改善的趨勢。
該研究對101例早期低分化肺腺癌患者的腫瘤組織及配對正常組織的基因組、轉(zhuǎn)錄組和全基因組甲基化數(shù)據(jù)進(jìn)行整合多組學(xué)分析,揭示了低分化肺腺癌分子特征,并建立了分子分型(C1、C2和C3),每種整合亞型展現(xiàn)出不同的預(yù)后和獨(dú)特的臨床特征、分子特征及免疫微環(huán)境。
C1亞型預(yù)后最差,展現(xiàn)出高度的基因組不穩(wěn)定性、低免疫浸潤和高腫瘤異質(zhì)性。C2亞型展現(xiàn)出低腫瘤異質(zhì)性和HLA-LOH,并且具有較少的新抗原,該群體可能能從輔助化療獲益。C3亞型則展現(xiàn)出顯著的免疫浸潤、高GEP評分、高TNB和低頻率的HLA-LOH,是免疫治療的潛在獲益人群。該研究提示,整合多組學(xué)特征進(jìn)行分子亞型有助于早期低分化肺腺癌患者的預(yù)后評估,并可指導(dǎo)其精準(zhǔn)輔助治療策略的制定。
(編譯 張瑞軒)
