美國賓州大學(xué)Svoboda等報(bào)告，新一代靶向CD19的增強(qiáng)型嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法（huCART19-IL18）可分泌白細(xì)胞介素-18以增強(qiáng)抗腫瘤活性，在既往CAR T細(xì)胞治療失敗的淋巴瘤患者中的有效率達(dá)81%，緩解持續(xù)時(shí)間為9.6個(gè)月，且安全性與其他CAR T產(chǎn)品相似。（N Engl J Med. 2025; 392: 1824-1835.）

靶向CD19的CAR T細(xì)胞已經(jīng)改變了B細(xì)胞癌的治療情況，但許多患者沒有獲得長期緩解。提高CAR T細(xì)胞療效的有前途的策略包括開發(fā)第四代“裝甲”CAR T細(xì)胞，這些細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子以增強(qiáng)抗腫瘤活性。

為了評估huCART19-IL18在抗CD19 CAR T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)的或難治性淋巴瘤患者中的安全性、可行性和初步療效，該項(xiàng)Ⅰ期研究于2021年5月至2024年3月招募了28例患者，利用3天制備流程制備了huCART19-IL18，淋巴細(xì)胞清除化療后2~5天，以3×10⁶~3×10⁸個(gè)細(xì)胞的劑量水平單次靜脈輸注給藥，并選擇3×10⁶~7×10⁶個(gè)huCART19-IL18陽性細(xì)胞的劑量范圍用于該患者群體的擴(kuò)大隊(duì)列和未來試驗(yàn)。

結(jié)果顯示，自體T細(xì)胞來自接受白細(xì)胞分離術(shù)的患者，橋接療法可選。大多數(shù)患者患有大B細(xì)胞淋巴瘤亞型（包括8例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、2例轉(zhuǎn)化濾泡性淋巴瘤、1例高級B細(xì)胞淋巴瘤、1例富含T細(xì)胞組織細(xì)胞的B細(xì)胞淋巴瘤），6例患有濾泡性淋巴瘤，3例患有套細(xì)胞淋巴瘤。患者接受過多線治療，既往治療線數(shù)中位數(shù)為7；除1例外，所有患者都接受過針對其淋巴瘤類型的、獲批的CAR T細(xì)胞治療。

共有21例患者接受了huCART19-IL18治療。細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生率為62%（13例），其中1~2級發(fā)生率為47%，3級3例。至CRS發(fā)作的中位時(shí)間為輸注后4天，中位持續(xù)時(shí)間為7天。免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)的神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）發(fā)生率為14%（3例，均為1~2級）。至ICANS發(fā)作的中位時(shí)間為8天，中位持續(xù)時(shí)間為7天。3例患者發(fā)生3級感染，包括新型冠狀病毒肺炎。未見繼發(fā)性癌癥、試驗(yàn)相關(guān)的死亡。在所有劑量水平上，研究都檢測到了強(qiáng)有力的CAR T細(xì)胞擴(kuò)增。

輸注后3個(gè)月，完全或部分緩解率為81%（90%CI 62%~93%），其中完全緩解率為52%（90%CI 33%~71%）。中位隨訪時(shí)間為17.5個(gè)月（3~34個(gè)月），中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.6個(gè)月（90%CI 5.5個(gè)月~未達(dá)到）。中位無進(jìn)展生存期為8.7個(gè)月，10例（48%）例患者存活15個(gè)月。

研究者認(rèn)為：這些發(fā)現(xiàn)表明，用“裝甲”T細(xì)胞重新靶向CD19可能是這些患者的有效治療策略。該試驗(yàn)從概念上證明了細(xì)胞因子“裝甲”CAR T細(xì)胞治療的可行性，且可能在沒有額外毒性作用的情況下增強(qiáng)抗腫瘤活性。

（編譯 王磊）