加拿大多倫多大學(xué)Bremner等研究發(fā)現(xiàn)，突變細(xì)胞最終命運(yùn)由細(xì)胞周期長(zhǎng)短決定，那些分裂速度快、細(xì)胞周期較短的細(xì)胞，更易發(fā)生癌變，而細(xì)胞周期較長(zhǎng)的細(xì)胞則具備抵抗癌癥發(fā)生的能力。這種規(guī)律在各種組織和癌癥類型中一致，該機(jī)制的發(fā)現(xiàn)或?yàn)槿掳┌Y療法提供新啟示。（Nature. 2025年4月30日在線版）

腫瘤發(fā)生通常源于極少數(shù)發(fā)生基因突變的細(xì)胞，這些細(xì)胞中與增殖、細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)的基因出現(xiàn)異常后，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞不受控制分裂、擴(kuò)增并形成腫瘤。對(duì)擁有40萬(wàn)億~60萬(wàn)億細(xì)胞的成年個(gè)體，基因突變并非稀有的事。成年人可能平均有上百萬(wàn)個(gè)含有突變的細(xì)胞，但大多數(shù)人并未患上癌癥。

一些小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，即使細(xì)胞攜帶致癌突變，它們也能正常發(fā)育并參與到成年組織中，而不會(huì)引發(fā)癌癥。這種現(xiàn)象引發(fā)了學(xué)界思考：為何某些細(xì)胞會(huì)癌變，而其他細(xì)胞能安然無(wú)恙。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，具有突變的細(xì)胞只有在逃脫凋亡、衰老或免疫監(jiān)視等機(jī)制時(shí)才能最終發(fā)生癌變，因此難度較大。但越來(lái)越多的證據(jù)表明，許多攜帶突變的細(xì)胞，實(shí)際上在正常的發(fā)育過(guò)程中，就自行避免了癌變的結(jié)局。

研究者通過(guò)基因編輯技術(shù)使小鼠的某些細(xì)胞攜帶癌基因突變，從而模擬人類癌癥的發(fā)生過(guò)程。這些小鼠模型包括了視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、肺腺癌等多種類型。研究者通過(guò)注射特殊標(biāo)志物追蹤了處于分裂狀態(tài)的細(xì)胞，并分析了細(xì)胞數(shù)量和分布情況。

研究者發(fā)現(xiàn)，在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤模型中，癌癥易感的無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞的細(xì)胞周期僅為26小時(shí)，而具有癌癥抗性的細(xì)胞（如Müller膠質(zhì)細(xì)胞和水平細(xì)胞），它們的細(xì)胞周期分別長(zhǎng)達(dá)143小時(shí)和77小時(shí)。在小細(xì)胞肺癌模型中，細(xì)胞周期為11小時(shí)的肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞更容易形成腫瘤，而細(xì)胞周期為42小時(shí)的肺泡Ⅱ型細(xì)胞則相對(duì)安全。這意味著，分裂更快的細(xì)胞更容易癌變。

研究者嘗試干擾了細(xì)胞周期調(diào)控的關(guān)鍵通路（如Skp2-p27-CDK2/CDK1軸）。結(jié)果顯示，任何能延長(zhǎng)細(xì)胞周期的操作都能有效抑制腫瘤形成。如抑制Skp2基因可將無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞的細(xì)胞周期從26小時(shí)延長(zhǎng)至45小時(shí)，從而完全阻止腫瘤發(fā)生。相反，若人為縮短細(xì)胞周期，細(xì)胞則會(huì)重新獲得癌變能力。

研究者推測(cè)：細(xì)胞周期縮短可能通過(guò)多種方式促進(jìn)癌變：更快的增殖能力讓細(xì)胞容易累積更多突變；快速分裂可能干擾細(xì)胞的分化程序，使其停留在未成熟狀態(tài)；另外，細(xì)胞周期短意味著細(xì)胞需要更多能量支持、代謝更為旺盛，這可能過(guò)度激活細(xì)胞生存相關(guān)信號(hào)通路。

該研究不僅揭示了癌癥起源的新機(jī)制，還為癌癥預(yù)防提供了新思路。例如，通過(guò)藥物短暫延長(zhǎng)高風(fēng)險(xiǎn)人群中癌前細(xì)胞的細(xì)胞周期，或能迫使細(xì)胞直接退出細(xì)胞周期，從而防止腫瘤發(fā)生。

（編譯 韓婧）