法國巴黎文理研究大學(xué)Ca?eque等研究發(fā)現(xiàn)，利用鐵死亡為攻克化療耐藥的腫瘤提供了一種新的解決思路。（Nature. 2025年5月7日在線版）

研究者發(fā)現(xiàn)，極具轉(zhuǎn)移潛力的耐藥性腫瘤細(xì)胞有一個顯著特點，其細(xì)胞表面大量表達CD44，這種表面糖蛋白可幫助細(xì)胞通過內(nèi)吞作用，吸收和積累大量的鐵，從而促進腫瘤細(xì)胞生存，且更具侵襲性。

研究者利用腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞鐵的特點，嘗試促其通過鐵死亡途徑自殺。鐵死亡是一種由鐵催化的細(xì)胞程序性死亡，其關(guān)鍵環(huán)節(jié)是鐵催化生物膜中的脂質(zhì)過氧化并導(dǎo)致脂質(zhì)降解。

研究者設(shè)計了一種能激活鐵死亡的名為fentomycin-1（Fento-1）的新型小分子，用來誘導(dǎo)溶酶體的磷脂氧化降解。這種新型分子采用了藥物開發(fā)中的“誘導(dǎo)接近”理念，即通過把兩種原本不發(fā)生相互作用的分子拉近，使特定的細(xì)胞事件發(fā)生，從而實現(xiàn)目標(biāo)。

Fento-1由兩個片段組成，一個片段用來與細(xì)胞膜的脂質(zhì)結(jié)合，促使細(xì)胞發(fā)生內(nèi)吞，從而進入細(xì)胞并移動到溶酶體，并在那里聚積；另一個片段則被設(shè)計成與溶酶體中豐富的鐵結(jié)合，提高鐵的反應(yīng)性，從而在溶酶體中啟動膜脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)，最終引發(fā)整個癌細(xì)胞的鐵死亡。

實驗結(jié)果顯示，Fento-1能殺死原發(fā)性肉瘤細(xì)胞和胰腺癌細(xì)胞，并且能在轉(zhuǎn)移性乳腺癌小鼠模型中顯著減小腫瘤體積。這些臨床前實驗結(jié)果初步證實，對于標(biāo)準(zhǔn)化療效果有限的腫瘤類型，F(xiàn)ento-1有望發(fā)揮療效。

有評論者認(rèn)為，這種利用鐵死亡的新策略非常有探索價值，這類小分子藥物提供了一條通往新型抗腫瘤藥物的有前景的探索之路。 （編譯 韓婧）