美國費城兒童醫(yī)院Berko等采用統(tǒng)一、高靈敏度和特異性的超深度測序方法，對已完成的COG Ⅲ期ANBL0532試驗中的關(guān)鍵神經(jīng)母細胞瘤相關(guān)基因進行檢測，明確這些基因異常的發(fā)生率及其對患者預(yù)后的影響，定義具有預(yù)后意義的變異等位基因頻率（VAF）閾值，為臨床治療決策提供了更可靠的依據(jù)。（J Clin Oncol. 2025年3月4日在線版）

神經(jīng)母細胞瘤是一種源于發(fā)育中周圍神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤，具有高度異質(zhì)性的分子特征和臨床治療結(jié)局。盡管采用多模式綜合治療，高危神經(jīng)母細胞瘤患者的生存率仍僅約50%，治療現(xiàn)狀不容樂觀。部分高?；颊咧芯哂刑囟ǚ肿犹卣?，如節(jié)段性染色體畸變、MYCN擴增以及14%的患者存在ALK改變（突變/擴增）。復(fù)發(fā)神經(jīng)母細胞瘤中ALK和RAS-MAPK通路突變頻率也顯著升高。

以往研究對于亞克隆突變在診斷時的臨床意義尚未明確，不同回顧性研究采用的方法不同、對低頻變異的檢測靈敏度各異，導(dǎo)致研究報道存在矛盾。克隆性與亞克隆性RAS 通路、TP53突變以及ATRX異常的預(yù)后意義尚無報道。

研究者統(tǒng)計分析了242例高危神經(jīng)母細胞瘤患者的基線特征。從分期來看，ALK異?；颊咧孝笃诤廷羝谡急冗h高于ALK野生型患者，提示ALK狀態(tài)可能與疾病進展相關(guān)。MYCN擴增在ALK異?；颊咧懈Ｒ姡叶吖餐l(fā)生對預(yù)后影響大。

研究者運用定制的NGS panel，檢測發(fā)現(xiàn)38%的患者腫瘤存在致病改變。ALK異常的比例為24.8%，包括21.5%的激活突變和3.3%的異常擴增。RAS通路突變占7.9%，TP53致病性變異占4.5%，ATRX功能缺失性異常占9%。上述數(shù)據(jù)表明，多種基因的異常在高危神經(jīng)母細胞瘤中較為常見，為后續(xù)研究這些異常與患者預(yù)后的關(guān)系提供了重要依據(jù)，也提示針對這些基因異常開發(fā)靶向治療方案的潛在方向。

研究者聚焦于ALK和RAS-MAPK通路變異（VAF≥5%）對高危神經(jīng)母細胞瘤患者預(yù)后的影響。研究表明，攜帶任何ALK異常的患者預(yù)后較差，5年無事件生存率（EFS）和總生存率（OS）低于ALK野生型患者。其中，ALK擴增患者預(yù)后尤其不佳。攜帶VAF≥5%激活型ALK突變的患者，其EFS和OS也明顯低于野生型。對于RAS通路，雖然整體突變組與野生型組無差異，但VAF≥5%的激活突變患者預(yù)后更差。這表明ALK和RAS-MAPK通路特定變異與不良預(yù)后相關(guān)，為臨床風(fēng)險評估和治療決策提供了關(guān)鍵依據(jù)。

MYCN擴增與ALK異常在高危神經(jīng)母細胞瘤中經(jīng)常同時出現(xiàn)，且這種共現(xiàn)預(yù)示著較差的預(yù)后。同時存在MYCN擴增和ALK突變（VAF≥5%）的患者，5年EFS和OS明顯低于MYCN擴增但ALK野生型的患者。不過，ALK突變（VAF≥5%）在無 MYCN 擴增的腫瘤中對預(yù)后的影響，因患者數(shù)量少難以定論。這表明 MYCN 擴增與 ALK 異常的共現(xiàn)是影響患者預(yù)后的重要因素，對評估病情和制定治療策略有重要意義。

由于TP53突變患者數(shù)量較少，對其預(yù)后影響的評估受限。而ATRX異常似乎對預(yù)后影響不明顯，攜帶ATRX異常的患者與ATRX野生型患者相比，5年EFS和OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。但總體樣本量有限，這些結(jié)論仍需進一步研究驗證。

該研究明確了高危神經(jīng)母細胞瘤診斷時潛在可治療的基因異常發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)ALK改變的總體發(fā)生率高于以往報道，且不同ALK突變對患者預(yù)后影響不同。研究表明MYCN擴增與ALK突變共現(xiàn)頻率較高，這類患者預(yù)后差，研究支持將VAF≥5%作為ALK異常患者接受ALK靶向藥物勞拉替尼治療的標準。此外，該研究強調(diào)了對高危神經(jīng)母細胞瘤患者進行早期分子分層的重要性，為識別超高?；颊吆烷_發(fā)創(chuàng)新療法提供依據(jù)。

（編譯 張俊熙）