英國劍橋大學(xué)Gozdecka等和加拿大瑪格麗特公主癌癥中心Hosseini等研究發(fā)現(xiàn)，神藥二甲雙胍有新功效，二甲雙胍可抑制克隆性造血驅(qū)動的克隆擴展，幫助預(yù)防血液系統(tǒng)腫瘤。（Nature. 2025年4月16日在線版）

人體內(nèi)不斷生成積累大量突變，多數(shù)突變對身體影響較小，但少數(shù)突變例外。造血干細胞因基因突變獲得競爭優(yōu)勢時，會逐漸取代正常細胞，主導(dǎo)血細胞生成，這就是克隆性造血。攜帶克隆性造血的個體，最終患上血液系統(tǒng)腫瘤、心血管疾病及年齡相關(guān)炎癥性疾病風險增加。

DNMT3A突變是克隆性造血最常見的基因突變，50%~60%的克隆性造血攜帶者都有這種突變。DNMT3A負責編碼DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，通過DNA甲基化，在基因表達調(diào)控中起到關(guān)鍵作用。在DNMT3A中，R882位點是突變熱點，攜帶R882突變的患者進展為急性髓系白血?。ˋML）的風險顯著高于其他突變類型，提示DNMT3A R882成為預(yù)防AML的重要干預(yù)靶點。

英國劍橋大學(xué)研究團隊首先構(gòu)建出Dnmt3aR878H（相當于人類的R882）突變的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)突變造血干細胞和祖細胞（HSPC）在炎癥壓力下表現(xiàn)出競爭優(yōu)勢。為揭示其中機制，研究者通過CRISPR篩選，鑒定出640個突變細胞依賴的基因，其中大量與線粒體代謝相關(guān)，包括編碼轉(zhuǎn)運蛋白的Slc25a1基因和復(fù)合物Ⅰ組分的Ndufb11。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團隊測試了多種靶向線粒體的藥物，包括轉(zhuǎn)運蛋白SLC25A1抑制劑CTPI2、復(fù)合物Ⅰ抑制劑IACS-010759，以及通過抑制復(fù)合物Ⅰ發(fā)揮作用的二甲雙胍。實驗發(fā)現(xiàn)，這三種藥物均可抑制Dnmt3aR878H突變的克隆擴增。此外，通過對UK biobank超過40萬受試者的分析顯示，服用二甲雙胍的個體DNMT3A R882突變克隆性造血的患病率顯著降低，而在其他DNMT3A突變中則沒有觀察到這樣的相關(guān)性。

研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ，抑制突變克隆擴增同時不影響健康細胞，這一發(fā)現(xiàn)提示二甲雙胍等藥物通過調(diào)控線粒體代謝預(yù)防DNMT3A R882H突變AML的治療策略。

加拿大瑪格麗特公主癌癥中心研究團隊也發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能抑制克隆性造血，且揭示了潛在表觀遺傳機制。

研究比較了攜帶Dnmt3aR878H突變小鼠的HSPC與野生型細胞的代謝差異，發(fā)現(xiàn)Dnmt3aR878H突變導(dǎo)致線粒體呼吸增強，這賦予了突變細胞競爭優(yōu)勢。而在小鼠移植模型中，二甲雙胍的長期治療抑制了突變細胞的優(yōu)勢、降低了這些突變細胞的占比。

代謝組學(xué)分析顯示，二甲雙胍提升了突變細胞的甲基化指數(shù)，增強了細胞的甲基化潛能，并且逆轉(zhuǎn)了這些細胞中異常的DNA CpG甲基化和組蛋白H3 K27三甲基化。研究者在人類臍帶血來源的HSPC中通過先導(dǎo)編輯引入了R882突變，成功模擬了克隆造血表型。結(jié)果顯示，二甲雙胍在該模型中成功降低了人類DNMT3A R882H造血干細胞的競爭優(yōu)勢。

這兩項研究證實，二甲雙胍有望成為預(yù)防DNMT3A R882突變驅(qū)動的人類克隆性造血的干預(yù)策略，為進一步的臨床研究奠定了基礎(chǔ)。需要進一步的研究來明確，二甲雙胍等藥物能否阻止克隆性造血細胞向白血病的轉(zhuǎn)變。

（編譯 張俊熙）