研究發(fā)現(xiàn)針對肺腺癌癌前病變的治療靶點
美國MD Anderson癌癥中心張建軍、吳佳、朱波等研究揭示了肺腺癌不同癌前病變階段逐步改變的免疫微環(huán)境特點。研究發(fā)現(xiàn)早在非典型腺瘤樣增生階段，免疫檢查點TIM-3就在多種免疫細胞中顯著高表達，抑制TIM-3可通過改善抗原呈遞增強抗腫瘤免疫應(yīng)答，阻止病變繼續(xù)進展。（Cancer Cell. 2025年5月8日在線版）
該研究整合空間蛋白組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和單細胞組學(xué)數(shù)據(jù)，對114例人類和589例小鼠肺腺癌不同階段樣本進行了系統(tǒng)分析，首次在癌前階段的髓系免疫細胞中發(fā)現(xiàn)免疫檢查點TIM-3的高度表達，提示其可能是肺癌癌前攔截策略的重要靶點。
隨著肺癌篩查的推廣普及，越來越多的肺癌可在早期甚至癌前病變階段被發(fā)現(xiàn)。對于發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶或癌前病變后的處理尚存差異。免疫治療獲批用于早期肺癌圍手術(shù)期治療，用于癌前病變的價值尚未明確。正常肺組織到肺癌，通常經(jīng)歷不典型腺瘤樣增生、原位腺癌、微浸潤腺癌再到浸潤性癌的演進過程。若僅靠影像學(xué)檢查來評估，看到的可能都是以磨玻璃密度影為主的肺部結(jié)節(jié)。對于不同階段癌前病變的更多特點，例如腫瘤微環(huán)境的情況，是否存在理想的干預(yù)窗口，該選擇手術(shù)切除還是藥物治療，均未可知。
研究者采用空間免疫組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和單細胞RNA測序等技術(shù)，分析了114個肺腺癌病灶及肺腺癌進化過程中不同階段癌前病變樣本，利用成像質(zhì)譜流式細胞術(shù)繪制了高分辨率的空間免疫微環(huán)境圖譜。研究發(fā)現(xiàn)，肺腺癌從癌前病變向浸潤性癌轉(zhuǎn)變過程中，伴隨著巨噬細胞的極化以及T細胞功能的動態(tài)變化。固有免疫細胞在早期占主導(dǎo)地位，而隨病程進展，適應(yīng)性免疫細胞逐漸占據(jù)優(yōu)勢，提示免疫應(yīng)答機制發(fā)生從先天性向獲得性的轉(zhuǎn)變。如在不典型腺瘤樣增生階段病灶內(nèi)就存在先天免疫和適應(yīng)性免疫細胞，提示兩種免疫應(yīng)答的協(xié)同抑癌，但隨著病變逐步進展、抗原暴露增多，后續(xù)階段病變中浸潤的免疫細胞就更多以適應(yīng)性免疫細胞，如CD8+ T細胞為主。
研究者提取了包括細胞組成、細胞狀態(tài)、相互作用與形態(tài)在內(nèi)的818個空間特征，并通過Monocle進化軌跡及共表達網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，癌前階段的關(guān)鍵調(diào)控模塊中富集大量與免疫檢查點TIM-3相關(guān)的特征，提示其在腫瘤早期演化中的核心作用。進一步分析顯示，與其他階段相比，TIM-3在癌前期的髓系細胞（如樹突狀細胞與巨噬細胞）中顯著高表達。
空間免疫組學(xué)分析提示了另一特征，就是上皮細胞與調(diào)節(jié)性T細胞、巨噬細胞等潛在免疫抑制性細胞的共定位，會隨著病變進展逐步強化，這很可能是免疫逃逸的信號。研究者根據(jù)類似共定位特征，在不同階段癌前病變中劃分出不同的模塊，根據(jù)模塊中的細胞構(gòu)成和關(guān)鍵標(biāo)志物表達情況，推斷其各自在癌變過程中的作用。
這些實驗逐步揭示了TIM-3的作用，TIM-3早在AAH階段就高表達于髓系來源免疫抑制細胞（MDSC）、巨噬細胞（肺腺癌癌前病變中最多見的免疫細胞）和CD4+/CD8+ T細胞，提示其對免疫應(yīng)答的影響可能很早就發(fā)揮作用，其主要配體則是CEACAM1（上皮細胞表達），二者編碼基因表達共定位模式相似。靶向TIM-3的在研免疫治療藥物已有不少，拓寬應(yīng)用到癌前病變較為便捷。
研究者構(gòu)建了多種小鼠癌前模型，包括致癌物誘導(dǎo)模型及攜帶不同驅(qū)動突變的基因工程模型（如KrasG12D/+；KrasG12D/+p53R172H/+ KrasG12D/+Lkb1flox/flox）。通過IMC和空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)對589份小鼠樣本進行分析，結(jié)果與人類樣本高度一致：TIM-3在癌前階段的髓系細胞中表達顯著上調(diào)，并在mRNA層面（Havcr2基因）得到進一步證實。單細胞轉(zhuǎn)錄組分析還提示，免疫調(diào)控分子Ceacam1可能通過與TIM-3結(jié)合，促進癌前病變階段的免疫逃逸。
研究者基于時間點精準的小鼠模型進行了體內(nèi)治療實驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，癌前階段首次可檢測病變約為誘導(dǎo)后第4周，浸潤性腺癌出現(xiàn)則在第30周。將TIM-3阻斷抗體應(yīng)用于癌前及浸潤性階段的小鼠，連續(xù)治療10周后發(fā)現(xiàn)：僅在癌前階段，TIM-3阻斷可顯著抑制病變向癌的轉(zhuǎn)化，而對已形成的浸潤性癌則無顯著抑制作用。單細胞空間轉(zhuǎn)錄組分析顯示，抗TIM-3治療顯著減少促腫瘤M2型巨噬細胞的比例，改善M2/M1比值，提示其通過重塑髓系免疫環(huán)境發(fā)揮作用。
體外細胞實驗和小鼠實驗證實，在LUAD病變發(fā)生的早期（誘導(dǎo)癌變后4周時）使用TIM-3抑制劑，可有效阻止癌前病變的繼續(xù)發(fā)展，顯著降低小鼠腫瘤負荷；但對已成型的肺腺癌，TIM-3抑制劑處理卻基本無效。進一步分析顯示，TIM-3抑制劑處理主要影響巨噬細胞和經(jīng)典樹突狀細胞（cDC），前者的極化狀態(tài)變得更有利于抗癌（M2/M1比值下降），而后者抗原呈遞能力明顯增強，T細胞主導(dǎo)的免疫應(yīng)答也就強。
（編譯 張瑞軒）
