美國斯坦福大學Chiu等研究發(fā)現(xiàn)，對人體有重要功能的促紅細胞生成素（EPO）在抑制抗腫瘤免疫反應方面發(fā)揮關鍵作用。肝細胞癌的癌細胞可分泌EPO，以此增強腫瘤微環(huán)境內(nèi)巨噬細胞的免疫抑制性，使CD8+ T細胞主導的抗腫瘤免疫應答和肝癌免疫治療難以發(fā)揮作用，針對EPO及其受體EPOR信號精準干預或可為潛在治療策略。阻斷EPO信號可將小鼠的免疫冷腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮[瘤。與抗PD-1治療聯(lián)合，可導致多數(shù)小鼠肝臟腫瘤完全消退。[Science. 2025; 388(6745): eadr3026.]

此前有研究發(fā)現(xiàn)，患有貧血的腫瘤患者使用EPO，會加速腫瘤生長。2007年，美國FDA給這類藥物加上黑框警告。研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者預后與腫瘤中產(chǎn)生的EPO及其受體水平顯著相關，腫瘤中EPO或其受體越多，患者預后越差，但其中機制尚不明確。

研究者本意旨在探討肝細胞癌等免疫治療療效不佳、腫瘤微環(huán)境偏冷或?qū)儆诜茄装Y型的實體瘤，緣何不能有效激活適應性免疫應答。研究者觀察到，在敲除Trp53或Pten構建的典型非炎癥型肝細胞癌模型小鼠中，小鼠均表現(xiàn)EPO顯著升高和脾臟腫大，且與貧血和腫瘤體積無關，研究者懷疑EPO與肝細胞癌較強的免疫抑制性有關。

研究者分析了肝細胞癌數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)EPO與患者不良預后及腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性T細胞、M0表型靜息狀態(tài)巨噬細胞（也為免疫調(diào)節(jié)性亞群）富集有關。研究者將癌細胞Epo基因敲除，肝細胞癌模型小鼠體內(nèi)EPO水平顯著下降，提示癌細胞是EPO的主要來源，敲除后免疫應答顯著增強，腫瘤生長受到顯著限制。

研究者分析了不同免疫特性的肝細胞癌臨床前模型，發(fā)現(xiàn)與免疫熱腫瘤相比，冷腫瘤顯示較高的EPO水平，可能是冷腫瘤中普遍存在的缺氧微環(huán)境引起。冷腫瘤中通常充滿免疫抑制性巨噬細胞和中性粒細胞，這些細胞阻礙T細胞啟動、激活和歸巢。這導致冷腫瘤中T細胞很少，無法響應抗PD-1治療。一些突變會導致熱腫瘤，腫瘤中充滿T細胞，導致腫瘤對抗PD-1治療高度敏感。

研究者分析了肝細胞癌小鼠腫瘤內(nèi)EPO相應受體EPOR分布情況，發(fā)現(xiàn)兩個腫瘤相關巨噬細胞（TAM）亞群，單核來源巨噬細胞（CD11b^hi）與Kupffer細胞（TIM-4⁺KC）可能是響應EPO調(diào)控的主要免疫細胞亞群，它們的標志物表達提示了潛在的免疫調(diào)節(jié)功能，人類肝細胞癌患者內(nèi)的EPOR⁺巨噬細胞也符合該特征（如表達CD11b）。

實驗顯示，癌細胞分泌EPO和上述巨噬細胞表達EPOR，對非炎癥型肝細胞癌的發(fā)生發(fā)展缺一不可，即使是在腫瘤成形后，壓低EPOR表達也會使腫瘤重新發(fā)生炎癥。敲除巨噬細胞中的EPOR，可有效激活CD8+ T細胞主導的抗腫瘤免疫應答，正向影響調(diào)節(jié)性T細胞的極化狀態(tài)，還能與PD-1抑制劑治療協(xié)同增效。

EPO/EPOR信號對巨噬細胞的調(diào)控，是通過影響巨噬細胞內(nèi)關鍵轉(zhuǎn)錄因子NRF2的核轉(zhuǎn)位實現(xiàn)的，而NRF2調(diào)控的下游途徑是血紅素耗竭和抗氧化作用。血紅素耗竭就會使巨噬細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡仔员硇?，不再生成促炎性細胞因子，肝細胞癌腫瘤微環(huán)境由此走向不利于免疫應答的非炎癥型。要逆轉(zhuǎn)EPO/EPOR信號的影響，理想干預策略就是精準對巨噬細胞遞送藥物實現(xiàn)阻斷，如研究者在實驗中使用的小干擾RNA（siRNA）。

研究發(fā)現(xiàn)，對腫瘤進行改造使其不能產(chǎn)生EPO后，原本導致冷腫瘤的突變會導致熱腫瘤的形成。先前能被免疫系統(tǒng)成功清除的熱腫瘤，經(jīng)過工程改造后產(chǎn)生較高水平的EPO后，腫瘤顯著生長，提示腫瘤分泌的EPO決定了腫瘤的免疫類型。

探討阻斷EPO與抗PD-1治療聯(lián)合反應的實驗顯示，以對照或PD-1抑制劑單藥治療的攜帶冷腫瘤的小鼠，在腫瘤誘導后未存活超過8周。40%的巨噬細胞不能產(chǎn)生EPO受體的小鼠，在腫瘤誘導后存活了18周。缺乏EPO受體的小鼠接受抗PD-1治療后，均在實驗期間存活下來。

該研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞通過分泌EPO來逃避免疫攻擊，在肝細胞癌模型中，腫瘤來源的EPO水平與免疫抑制微環(huán)境相關。阻斷腫瘤分泌的EPO或巨噬細胞上的EPO受體，均可促進T細胞浸潤，實現(xiàn)對肝細胞癌的抑制。研究提示，EPO/EPOR是潛在的腫瘤免疫治療靶點。鑒于EPO高表達與多種實體瘤不良預后相關，靶向EPO/EPOR軸的治療可能對多種腫瘤有應用潛力。研究者正致力于設計靶向人類腫瘤EPO信號的療法，非特異性靶向EPO蛋白可能導致貧血，選擇性阻斷腫瘤微環(huán)境中巨噬細胞表面EPO受體或是不錯的策略。

（編譯 張瑞軒）