美國加州大學舊金山分校Rademaker等研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9表達水平高低是決定胰腺導(dǎo)管腺癌轉(zhuǎn)移至肝臟或肺部的充要條件。低表達PCSK9的癌細胞更青睞富含膽固醇的肝環(huán)境，大量攝入的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）激活癌細胞的mTORC1促生長通路，還能通過氧化膽固醇將周圍環(huán)境改造成利于腫瘤生長的環(huán)境。高表達PCSK9的癌細胞則更喜歡肺環(huán)境，它們上調(diào)的膽固醇合成途徑生成大量具有抗氧化特性的中間體，在富氧的肺環(huán)境中給予了癌細胞應(yīng)對鐵死亡的保護。（Nature. 2025年5月21日在線版）

胰腺導(dǎo)管腺癌具有極高的侵襲性和極差的預(yù)后，俗稱癌王，常轉(zhuǎn)移至肝臟和肺部，那是什么決定轉(zhuǎn)移去向呢？為弄清轉(zhuǎn)移癌細胞特征，研究者使用帶有條碼的人類癌細胞系，進行了高通量體內(nèi)篩選，共測試了25種胰腺導(dǎo)管腺癌細胞系在5個轉(zhuǎn)移部位（肝臟、肺、腎臟、大腦、骨骼）的轉(zhuǎn)移偏好。

研究發(fā)現(xiàn)，胰腺導(dǎo)管腺癌細胞可分為兩種：一種偏好于肝，平均肝臟轉(zhuǎn)移潛力達到70.6%、外顯率達37.9%；另一種則更偏向肺，肺轉(zhuǎn)移潛力31.2%、外顯率51.3%。轉(zhuǎn)錄組分析顯示，前者表現(xiàn)出較強的基底樣特征，明顯分化不良，后者更多表現(xiàn)出經(jīng)典型特征，分化良好。

對比二者的基因組特征發(fā)現(xiàn)，差異最顯著的轉(zhuǎn)錄本是PCSK9。匹配的胰腺導(dǎo)管腺癌患者隊列也證實PCSK9表達水平高低與轉(zhuǎn)移部位有關(guān)。

PCSK9是一種在膽固醇代謝中有關(guān)鍵作用的酶。正常情況下，肝細胞表面的低密度脂蛋白膽固醇受體（LDLR）結(jié)合并內(nèi)吞LDL-C，清除血液中的LDL-C。而PCSK9與LDLR結(jié)合后，導(dǎo)致LDLR被送入溶酶體并降解，從而無法回到細胞表面，造成的結(jié)果就是血液中LDL-C水平升高。PCSK9成為有潛力的降血脂靶點，尤其對他汀反應(yīng)不佳患者，PCSK9抑制劑是不錯的選擇。

研究者發(fā)現(xiàn)，低表達PCSK9的好肝胰腺導(dǎo)管腺癌細胞主動攝取LDL-C，經(jīng)溶酶體途徑代謝并激活促進生長的mTORC1信號通路，驅(qū)動了癌細胞的肝內(nèi)生長。好肝胰腺導(dǎo)管腺癌細胞還表現(xiàn)出更高水平的CYP46A1表達，CYP46A1是一種膽固醇羥化酶的編碼基因，催化產(chǎn)生24(S)-羥基膽固醇（24-H），24-H能活化肝細胞的肝X受體信號通路，調(diào)節(jié)多種膽固醇外排基因，促進周圍環(huán)境給癌細胞供給膽固醇。提示低表達的PCSK9一方面促進癌細胞攝取膽固醇生長，另一方面還能改造肝環(huán)境給癌細胞提供更多營養(yǎng)物質(zhì)。

而高表達PCSK9的好肺胰腺導(dǎo)管腺癌細胞，無法從外部攝取LDL-C，于是自給自足，膽固醇合成途徑顯著上調(diào)，意味著很多膽固醇合成中間產(chǎn)物的出現(xiàn)，如以7-脫氫膽固醇（7-DHC）和7-脫氫膽甾醇（7-DHD）的部分中間產(chǎn)物，它們具有一定的自由基清除能力，在肺這種富氧環(huán)境中賦予了癌細胞面對鐵死亡的強大保護力。

研究者對1005種癌細胞系進行了CRISPR無偏倚分析，發(fā)現(xiàn)PCSK9低表達的癌細胞確實更容易受氧化應(yīng)激死亡。胰腺導(dǎo)管腺癌本身具有轉(zhuǎn)移至肝臟或肺部的能力，在肝/肺中的生長效率由PCSK9狀態(tài)決定，PCSK9狀態(tài)或可用于預(yù)測轉(zhuǎn)移部位。不過腫瘤細胞內(nèi)的PCSK9狀態(tài)可能隨時發(fā)生改變，腫瘤細胞可能因此生長發(fā)生改變。

此前有研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9抑制劑可增加癌細胞表面的MHC-Ⅰ類抗原，與免疫檢查點抑制劑形成協(xié)同效應(yīng)。該研究通過多維度實驗揭示了PCSK9在胰腺導(dǎo)管腺癌轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，不僅深化了對腫瘤代謝異質(zhì)性的理解，還為個體化治療提供了新靶點。其創(chuàng)新性在于將膽固醇代謝的動態(tài)平衡與器官特異性適應(yīng)機制相結(jié)合，為腫瘤轉(zhuǎn)移研究開辟了新的視角。值得進一步探討PCSK9在其他癌種（如乳腺癌、結(jié)直腸癌）轉(zhuǎn)移中的普適性，開發(fā)基于PCSK9抑制劑（如alirocumab）的聯(lián)合療法，結(jié)合代謝干預(yù)與免疫治療等。

（編譯 趙錫明）