浙江大學(xué)丁玲、楊波等報告研究顯示，已在血液系統(tǒng)腫瘤治療中大顯身手的BCL-2抑制劑維奈克拉（Venetoclax/ABT-199），也可在實體瘤中有效激活STING信號通路，與現(xiàn)有免疫治療協(xié)同增效。原因在于BCL-2抑制劑可影響B(tài)CL-2在線粒體膜上與離子通道蛋白VDAC1的結(jié)合，制造可將線粒體DNA（mtDNA）釋放進胞質(zhì)的孔洞，從而激活cGAS-STING通路。[J Immunother Cancer. 2025; 13(4): e010889. ]

cGAS-STING通路在抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，不同類型細(xì)胞中該通路激活的作用不同。干預(yù)腫瘤細(xì)胞中該通路激活有利于抗癌，于是才有了STING激動劑的研發(fā)熱潮。

研究者旨在從已獲批的小分子藥物中，篩選可激活STING通路、且藥代動力學(xué)特性相對較好者，因此前開發(fā)熱潮期的STING激動劑少有通過臨床早期研究的。研究者使用ELISA技術(shù)在結(jié)直腸癌細(xì)胞中的篩選結(jié)果表明，維奈克拉能顯著誘導(dǎo)趨化因子CXCL10、CCL5和IFN-β的分泌，使STING、TBK1和IRF3磷酸化水平上調(diào)，符合STING通路被激活的表現(xiàn)，且維奈克拉的激活效應(yīng)在多種人源和小鼠腫瘤細(xì)胞中均存在。在荷瘤小鼠模型中，維奈克拉單獨使用即可抑制腫瘤生長，聯(lián)合PD-L1抑制劑表現(xiàn)出協(xié)同增效性，顯著改善由T細(xì)胞主導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。

機制分析表明，維奈克拉激活STING通路的原因與其已知作用機制并不相關(guān)，已知機制是通過結(jié)合并抑制癌細(xì)胞內(nèi)過表達的BCL-2，激活凋亡效應(yīng)分子BAX/BAK。將BAX/BAK敲掉亦不影響維奈克拉起效。在維奈克拉處理后，腫瘤細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中積聚了大量雙鏈mtDNA。cGAS作為細(xì)胞質(zhì)內(nèi)核酸感受器，感知到這些雙鏈mtDNA，激活后續(xù)通路上調(diào)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

維奈克拉與BCL-2的結(jié)合可能導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)改變，使BCL-2在線粒體膜上與離子通道蛋白VDAC1的相互作用被破壞，使VDAC1更易進入低聚（oligomerization）狀態(tài)，在線粒體膜上形成可釋放mtDNA進入細(xì)胞質(zhì)的孔道。VDAC1和cGAS雙雙完整存在時，維奈克拉處理才能使mtDNA被釋放，激活cGAS-STING通路上調(diào)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

該研究提示，維奈克拉抗腫瘤機制不限于促凋亡，或在實體瘤中還通過激活STING通路增強抗腫瘤免疫應(yīng)答，提示其可成為現(xiàn)有免疫治療的幫手，聯(lián)合應(yīng)用療效值得進一步研究探討。 （編譯 羅梓蕊）