中山大學(xué)腫瘤防治中心鄭健、黃旭東和林東昕等研究發(fā)現(xiàn)：痛覺(jué)、束縛或慢性不可預(yù)測(cè)應(yīng)激，均可激活交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素，進(jìn)而抑制胰腺癌細(xì)胞中一種RNA去甲基化酶的表達(dá)，導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞中RNA的m6A修飾水平升高；這些RNA會(huì)以外泌體的形式，被腫瘤微環(huán)境中的神經(jīng)攝取，并促進(jìn)神經(jīng)的生長(zhǎng)，最終加速胰腺癌的進(jìn)展。（Nat Cell Biol. 2025年5月26日在線版）

研究發(fā)現(xiàn)心理壓力應(yīng)激通過(guò)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素，作用于腫瘤細(xì)胞ADRB2受體，導(dǎo)腫瘤RNA m6A去甲基化酶ALKBH5表達(dá)降低，引發(fā)腫瘤細(xì)胞表觀轉(zhuǎn)錄組紊亂和微環(huán)境神經(jīng)重塑的正反饋促癌環(huán)路。

為探討壓力促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展的分子機(jī)制，研究者使用三種形式的壓力刺激胰腺癌小鼠模型（KPC），這三種刺激分別為束縛應(yīng)激、慢性不可預(yù)測(cè)應(yīng)激或痛覺(jué)誘導(dǎo)應(yīng)激。實(shí)驗(yàn)顯示，三種形式壓力均可促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展，腫瘤負(fù)荷、癌細(xì)胞增殖和神經(jīng)支配均增加。

研究者從胰腺腫瘤中分離出癌細(xì)胞進(jìn)行了RNA測(cè)序、染色質(zhì)轉(zhuǎn)座酶可及性測(cè)序（ATAC-seq）和蛋白質(zhì)組分析，發(fā)現(xiàn)了4個(gè)響應(yīng)壓力刺激的基因，其中編碼RNA去甲基化酶的Alkbh5基因的表達(dá)水平，與胰腺癌的進(jìn)展密切相關(guān)。研究揭示了心理壓力應(yīng)激誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞ALKBH5表達(dá)降低，介導(dǎo)胰腺癌進(jìn)展的新促癌機(jī)制。

在各種壓力處理?xiàng)l件下，Alkbh5的表達(dá)水平均降低。過(guò)表達(dá)Alkbh5不僅抑制異種移植腫瘤的生長(zhǎng)、腫瘤細(xì)胞增殖和神經(jīng)支配，還延長(zhǎng)了小鼠存活時(shí)間?？梢?jiàn)，Alkbh5在各種壓力條件誘導(dǎo)的胰腺癌進(jìn)展中，發(fā)揮重要的作用，RNA去甲基化酶ALKBH5有抑制胰腺癌進(jìn)展的作用。

壓力如何調(diào)節(jié)Alkbh5基因表達(dá)？已知壓力可通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)兩種方式影響腫瘤進(jìn)展。為弄清哪條通路參與Alkbh5基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，研究者切除了小鼠腎上腺，發(fā)現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)和Alkbh5表達(dá)水平不受影響。

研究者嘗試消除交感神經(jīng)支配，結(jié)果腫瘤生長(zhǎng)受到顯著抑制，腫瘤中Alkbh5表達(dá)水平顯著提高，激活交感神經(jīng)可顯著降低腫瘤中Alkbh5表達(dá)水平，提示壓力通過(guò)交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)Alkbh5的表達(dá)。去甲腎上腺素處理會(huì)降低Alkbh5水平，研究使用的三種壓力形式均可導(dǎo)致腫瘤中去甲腎上腺素水平增加。去甲腎上腺素的促癌作用，可被Alkbh5過(guò)表達(dá)所抑制。

分子通路研究表明，壓力激活交感神經(jīng)所釋放的去甲腎上腺素，可與胰腺癌細(xì)胞的去甲腎上腺素受體ADRB2結(jié)合，進(jìn)而通過(guò)下游信號(hào)通路，顯著降低組蛋白3上賴氨酸27的乙?；℉3K27ac），導(dǎo)致Alkbh5基因被關(guān)閉，表達(dá)被抑制。

ALKBH5的水平影響腫瘤的神經(jīng)支配。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，Alkbh5基因的表達(dá)可抑制軸突生成。而胰腺癌患者的數(shù)據(jù)則顯示，ALKBH5水平與腫瘤的神經(jīng)支配負(fù)相關(guān)。與ALKBH5水平高的胰腺癌患者相比，ALKBH5水平低的患者有更高的神經(jīng)周圍侵襲率和更短的生存期。提示ALKBH5并非直接影響癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，而是通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤的神經(jīng)支配，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)帶來(lái)影響。

ALKBH5影響了胰腺癌細(xì)胞的分泌物，進(jìn)而調(diào)節(jié)瘤內(nèi)神經(jīng)的生長(zhǎng)。不過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)生長(zhǎng)的，并非任何一種突觸生成促進(jìn)蛋白，而是外泌體。胰腺癌細(xì)胞釋放外泌體，而瘤內(nèi)神經(jīng)吸收外泌體。用非瑟酮（fisetin）阻斷神經(jīng)對(duì)外泌體的吸收，腫瘤的神經(jīng)支配和進(jìn)展均可被抑制。壓力處理的荷瘤小鼠模型存活時(shí)間也延長(zhǎng)，提示ALKBH5改變胰腺癌細(xì)胞外泌體成分。

ALKBH5作為一種RNA去甲基化酶，其水平降低會(huì)導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞RNA的m6A修飾水平升高，必然提升RNA穩(wěn)定性；而外泌體可運(yùn)輸RNA，外泌體中的RNA可能發(fā)揮作用。

研究者比較Alkbh5基因正常的胰腺癌細(xì)胞外泌體，和Alkbh5基因敲除的胰腺癌細(xì)胞外泌體，發(fā)現(xiàn)Alkbh5基因敲除的胰腺癌細(xì)胞外泌體中RNA較多、m6A修飾的RNA也較多。一旦神經(jīng)吸收了這些外泌體中的RNA，軸突生成等多個(gè)神經(jīng)通路被上調(diào)。

ALKBH5水平降低后，胰腺癌細(xì)胞RNA的m6A修飾水平升高，m6A修飾RNA閱讀器SND1會(huì)在TSG101的幫助下，將m6A修飾的RNA裝載到外泌體中，并釋放到腫瘤微環(huán)境中。這些外泌體被神經(jīng)吸收之后，其中的m6A修飾RNA會(huì)吸收神經(jīng)中的miRNA，提升調(diào)節(jié)神經(jīng)生長(zhǎng)的基因表達(dá)水平，促進(jìn)神經(jīng)支配，進(jìn)而加速腫瘤的進(jìn)展。

該研究表明，心理壓力會(huì)導(dǎo)致ALKBH5缺乏，從而直接導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞的表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)改變，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)支配，加速腫瘤進(jìn)展。研究揭示了心理壓力應(yīng)激通過(guò)ALKBH5/m6A-細(xì)胞外囊泡軸介導(dǎo)神經(jīng)-腫瘤互作的促癌新機(jī)制，為解釋心理壓力與癌癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)系及其可能的干預(yù)措施提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)了阻斷神經(jīng)吸收外泌體的藥物非瑟酮，可阻斷神經(jīng)對(duì)外泌體的吸收，抑制腫瘤的神經(jīng)支配和進(jìn)展。

（編譯 羅梓蕊）