中山大學(xué)腫瘤防治中心楊云鵬和黃巖教授分別報(bào)告了EGFR×HER3 雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物iza-bren（BL-B01D1），在攜帶除經(jīng)典EGFR突變以外的驅(qū)動(dòng)基因變異的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者以及局部晚期或轉(zhuǎn)移性性小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者的Ⅰ期研究。研究顯示iza-bren在攜帶除經(jīng)典EGFR突變以外的驅(qū)動(dòng)基因變異的NSCLC患者以及局部晚期或轉(zhuǎn)移性SCLC患者中均展現(xiàn)出有前景的抗腫瘤活性和可控的安全性。（摘要號(hào) 3001，3002）

Iza-bren作為一款全球首創(chuàng)的靶向EGFR和HER3的雙特異性ADC藥物，由EGFR×HER3雙特異性抗體通過(guò)基于四肽的穩(wěn)定可裂解連接子與新型拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑有效載荷（Ed-04）偶聯(lián)而成。其抗體部分具有雙重靶向能力，能同時(shí)識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的EGFR和HER3受體。iza-bren的雙重靶向和藥物遞送系統(tǒng)，使其能高效地將細(xì)胞毒素精確送到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，在實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)觸達(dá)的同時(shí)可減少對(duì)正常組織的不良影響。

楊云鵬教授報(bào)告研究納入NSCLC患者人群包括EGFR ex20ins突變、非經(jīng)典EGFR突變、HER2突變、ALK融合、ROS1融合、BRAF突變（V600E及其他）、KRAS突變（G12C及其他）、SMARCA4突變、METex14跳突、RET融合以及NTRK融合。入組患者需攜帶上述基因改變，且在接受標(biāo)準(zhǔn)靶向治療（如適用）后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，同時(shí)前線化療不超過(guò)1次。Iza-bren的給藥劑量為2.5 mg/kg，D1D8 Q3W。研究主要終點(diǎn)為安全性；次要終點(diǎn)為ORR、疾病控制率（DCR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）。

截至2025年3月28日，共入組83例攜帶驅(qū)動(dòng)基因變異的NSCLC患者，其中EGFR突變患者（ex20ins和非經(jīng)典突變）14例、HER2突變患者19例、KRAS/BRAF/MET突變患者26例和ALK/ROS1/RET/NTRK融合患者24例。既往接受過(guò)鉑類化療、PD-（L）1單抗、靶向治療的患者比例分別為74.7%、50.6%和51.8%。

結(jié)果顯示，患者整體客觀緩解率（ORR）為46.2%，確認(rèn)客觀緩解率（cORR）為39.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為7.0個(gè)月，疾病控制率（DCR）為85.9%，DoR和總生存期（OS）均尚未達(dá)到。此外，EGFR突變患者（ex20ins和非經(jīng)典突變；13例）中ORR達(dá)69.2%，中位PFS為10.5個(gè)月，DCR為92.3%；HER2突變患者（17例）ORR達(dá)52.9%，中位PFS為7.5個(gè)月，DCR為100%，中位DoR為5.7個(gè)月；KRAS/BRAF/MET突變患者（25例）ORR達(dá)40.0%，中位PFS為7.0個(gè)月，DCR為76%；ALK/ROS1/RET融合患者（23例）ORR達(dá)34.8%，中位PFS為3.8個(gè)月，DCR為82.6%，中位DoR為4.5個(gè)月。

安全性方面，最常見(jiàn)血液學(xué)治療相關(guān)不良事件（TRAE）（所有等級(jí)）為貧血（88.0%）、白細(xì)胞減少（75.9%）、血小板減少（75.9%）及中性粒細(xì)胞減少（74.7%），≥3級(jí)TRAEs以血液學(xué)事件為主，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)支持措施包括減少劑量進(jìn)行有效管理。此外，因TRAE導(dǎo)致的停藥率僅為2.4%，僅觀察到1例2級(jí)間質(zhì)性肺病（ILD），未觀察到新的安全性信號(hào)。

研究證實(shí)，iza-bren治療攜帶經(jīng)典EGFR突變以外的驅(qū)動(dòng)基因變異的經(jīng)治NSCLC時(shí)具備可控的安全性，同時(shí)抗腫瘤活性令人鼓舞，值得在更大人群隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證。

黃巖教授報(bào)告研究旨在探討新型的EGFR×HER3雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）Iza-bren（BL-B01D1）在局部晚期或轉(zhuǎn)移性SCLC患者中的療效。

該項(xiàng)Ⅰ期臨床研究納入既往接受過(guò)系統(tǒng)治療后疾病進(jìn)展的SCLC患者，設(shè)置了2.0 mg/kg、2.5 mg/kg（D1D8，Q3W）以及4.5 mg/kg、5.0 mg/kg（D1，Q3W）共四個(gè)劑量組，最終確定2.5 mg/kg劑量組作為擴(kuò)展隊(duì)列。共入組58例患者，其中52例患者接受了2.5 mg/kg劑量治療。

結(jié)果顯示，全人群的ORR為55.2%，cORR為44.8%，中位PFS期為4.0個(gè)月，中位OS為12.0個(gè)月。在2.5 mg/kg劑量組中，20例僅接受過(guò)1線PD（L）-1和PBC聯(lián)合治療的患者亞組，ORR達(dá)到80.0%，cORR為75.0%，中位DoR為5.6個(gè)月，中位PFS為6.9個(gè)月，中位OS為15.1個(gè)月。

安全性方面，該研究的TRAE發(fā)生率主要為血液學(xué)不良事件，且3級(jí)及以上TRAE可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)支持性措施有效管理，因TRAE導(dǎo)致停藥率僅為12.1%，未觀察到ILD，也未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

研究顯示，iza-bren在廣泛期SCLC經(jīng)治患者中顯示顯著療效及可控的安全性。尤其是在既往僅接受過(guò)一線PD-（L）1抑制劑聯(lián)合含鉑化療（PBC）的患者中療效更為顯著；且伊立替康經(jīng)治廣泛期SCLC患者仍可從iza-bren中獲益。

盡管該研究處于Ⅰ期階段，但I(xiàn)za-bren在有限樣本量中展現(xiàn)出的顯著療效已初步彰顯其臨床潛力，Iza-bren無(wú)論是在敏感復(fù)發(fā)還是耐藥復(fù)發(fā)的SCLC患者中，ORR均顯著高于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。即使對(duì)于既往接受過(guò)類似拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑（如伊利替康）治療的患者，Iza-bren依然能發(fā)揮良好的療效。該研究表明，Iza-bren可能突破SCLC在化療耐藥后的治療瓶頸，為患者提供一種新的治療選擇，從而改善SCLC的整體治療效果和患者預(yù)后。該藥物針對(duì)一線治療失敗后的SCLC患者的二線治療的Ⅲ期研究正在進(jìn)行中。若進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)能驗(yàn)證Iza-bren的療效優(yōu)勢(shì)，其有望改變當(dāng)前SCLC的治療實(shí)踐格局。

（編譯 范怡軒）