上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李心翔教授和馬延磊教授聯(lián)合領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)開展的研究首次系統(tǒng)揭示了青年腸癌（發(fā)病年齡<50歲）與老年腸癌（發(fā)病年齡≥50歲）在腫瘤突變負(fù)荷（TMB）分層下的基因組差異。在高突變負(fù)荷的結(jié)直腸癌中，年輕患者比年長(zhǎng)患者表現(xiàn)出更高的突變負(fù)荷。該研究揭示了高突變負(fù)荷的早發(fā)性結(jié)直腸癌（EOCRC）中特定體細(xì)胞突變的異常積累，這種模式可能是過(guò)去幾十年EOCRC發(fā)病率急劇上升的原因。該結(jié)果支持需要針對(duì)EOCRC進(jìn)行特定的分子分析以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。（Lancet Oncol. 2025年7月2日在線版）

EOCRC（年齡<50歲）的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈顯著上升趨勢(shì)，而晚發(fā)性結(jié)直腸癌（LOCRC）則逐漸減少。該研究旨在描繪EOCRC獨(dú)特的突變圖譜，以期為不同年齡段的臨床管理提供信息。

在這項(xiàng)觀察性研究中，研究者分析了來(lái)自七個(gè)隊(duì)列（美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心MSKCC隊(duì)列，荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心隊(duì)列，尼日利亞非洲腫瘤研究組ARGO隊(duì)列，加拿大、法國(guó)、西班牙和美國(guó)的基因組學(xué)證據(jù)腫瘤信息交換GENIE項(xiàng)目，中國(guó)中山大學(xué)腫瘤防治中心隊(duì)列，韓國(guó)峨山醫(yī)療中心隊(duì)列以及中國(guó)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸癌FUSCC-CRC隊(duì)列）的全外顯子組測(cè)序和臨床分級(jí)靶向測(cè)序數(shù)據(jù)。符合條件的患者年齡在18歲及以上，且確診為結(jié)直腸腺癌或黏液腺癌。樣本被分為高突變組（腫瘤突變負(fù)荷 TMB＞15個(gè)突變/Mb）和非高突變組（TMB≤15個(gè)突變/Mb）。研究者使用伽馬回歸評(píng)估了EOCRC和LOCRC之間的TMB差異，并使用多重邏輯回歸和通路富集分析比較了EOCRC和LOCRC的基因突變數(shù)據(jù)。本研究的主要目的是比較EOCRC和LOCRC的基因組突變模式，并按TMB組進(jìn)行分層。

2024年1月1日至12月31日，研究者對(duì)來(lái)自8個(gè)國(guó)家的17 133例結(jié)直腸癌患者的腫瘤樣本進(jìn)行了分析（加拿大218例、中國(guó)3009例、法國(guó)62例、尼日利亞 64例、韓國(guó)44例、西班牙250例、荷蘭281例和美國(guó)13 205例）。在17 133例患者中，9452例（55.2%）為男性，7681例（44.8%）為女性，10 174例（59.4%）為白人，3904例（22.8%）為亞洲人或太平洋島民，983例（5.7%）為黑人，4983例（29.1%）患有EOCRC。

在高突變結(jié)直腸癌中，EOCRC的TMB顯著高于LOCRC（平均比值為1.11，95%CI 1.06~1.16，P<0.0001）。在非高突變型結(jié)直腸癌中，經(jīng)偏度校正后，EOCR的TMB顯著低于LOCRC（平均比值為2.92，95%CI 2.88~2.96，P<0.0001）。在高突變型結(jié)直腸癌中，共有23個(gè)基因，包括APC（EOCRC組464 /619 vs. LOCRC組891/1521；OR=2.00，95%CI 1.59~2.51，校正P<0.0001）、KRAS（EOCRC組331/621 vs. LOCRC組488/1526；OR=2.35，95%CI 1.91~2.89，校正P<0.0001）、CTNNB1（EOCRC組196/621 vs. LOCRC組274/1526；OR=2.15，95%CI 1.70~2.72，校正P<0.0001）和TCF7L2（EOCRC組294/574 vs. LOCRC組489/1398；OR=2.01，95%CI 1.62~2.50，校正P<0.0001），這些基因在EOCRC中的突變頻率高于LOCRC，而只有BRAF（EOCRC組97/621 vs. LOCRC組674/1526；OR=0.27，95%CI 0.21~0.35，校正P<0.0001）和RNF43（EOCRC組225/573 vs. LOCRC組778/1444；OR=0.61，95%CI 0.49~0.76，校正P=0.0015）在EOCRC中的突變頻率低于LOCRC。

在非高突變型結(jié)直腸癌中，只有TP53（EOCRC組3468/4362 vs. LOCRC組7825/10 624；OR=1.37，95%CI 1.25~1.50，校正P<0.0001）顯示在EOCRC中突變頻率更高，而有9個(gè)基因的突變頻率更低，包括BRAF（EOCRC組274/4362 vs. LOCRC組909/10 624；OR=0.70，95%CI 0.60~0.81，校正P=0.00024）和KRAS（EOCRC組1794/4362 vs. LOCRC組4840/10 624；OR=0.83，95%CI 0.77~0.89，校正P=0.00019）。

研究解讀

該研究發(fā)現(xiàn)高突變青年腸癌中APC、KRAS和PIK3CA等核心驅(qū)動(dòng)基因的突變模式在全球范圍內(nèi)高度一致；BRAF突變的低頻率在各國(guó)EOCRC中普遍存在；MTOR、ERBB3為代表的部分基因突變特征因國(guó)家或種族背景呈現(xiàn)顯著異質(zhì)性，揭示了青年腸癌與老年腸癌患者中各國(guó)常見基因的突變頻率。

研究者還發(fā)現(xiàn)了與臨床治療密切相關(guān)的熱點(diǎn)突變差異。例如，BRAF V600E突變?cè)诶夏昴c癌患者中廣泛富集（2.1% vs. 33.7%），而KRAS G12D突變則在高突變青年腸癌中顯著增加（17.4% vs. 8.3%）。這一發(fā)現(xiàn)為靶向治療提供了新思路。此外，研究證實(shí)上述分子差異具有跨種族與地域的一致性：高突變青年腸癌的TMB升高趨勢(shì)在亞洲和白人群體中普遍存在，而APC、KRAS等基因的富集模式在全球范圍內(nèi)高度相似，凸顯了該分子特征的普適性。

該研究在全球首次揭示了TMB分層下青年腸癌的獨(dú)特分子圖譜，還為臨床實(shí)踐提供了重要啟示。高突變青年腸癌患者可能對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑更敏感，且不依賴于MSI（微衛(wèi)星穩(wěn)定）/MMR（錯(cuò)配基因修復(fù)）狀態(tài)；而KRAS G12D突變的富集則為靶向藥物的臨床試驗(yàn)篩選了潛在適用人群。

研究者認(rèn)為，該研究有助于更好地理解為什么越來(lái)越多年輕人患上結(jié)直腸癌。研究者呼吁更多國(guó)際合作，推動(dòng)青年人群的標(biāo)準(zhǔn)化生物樣本庫(kù)建設(shè)，并通過(guò)結(jié)合基因組學(xué)與臨床數(shù)據(jù)，最終實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)分型與個(gè)體化治療。研究團(tuán)隊(duì)正進(jìn)一步探索這一突變模式的病因及其對(duì)預(yù)后的影響，以期為患者提供更優(yōu)化的診療方案。

同期刊載的述評(píng)指出，該研究在揭示青年腸癌分子復(fù)雜性方面邁出了重要一步。利用迄今為止規(guī)模最大的國(guó)際多中心測(cè)序數(shù)據(jù)庫(kù)，整合了來(lái)自八個(gè)國(guó)家超過(guò)
17 000例結(jié)直腸癌樣本，系統(tǒng)比較了青年與老年腸癌在基因突變譜方面的差異。特別是在按腫瘤突變負(fù)荷分層分析后，青年腸癌呈現(xiàn)出更高頻率的驅(qū)動(dòng)基因突變（如APC、KRAS和CTNNB1），揭示了年輕患者具有加速的腫瘤突變演化路徑。該研究印證了一個(gè)重要觀點(diǎn)：青年腸癌不是老年腸癌的年輕版，而是一種生物學(xué)上完全不同的癌癥類型，提示針對(duì)青年患者，應(yīng)建立獨(dú)立的分子分型和精準(zhǔn)治療策略。 （編譯 趙夢(mèng)）