斯坦福大學(xué)Srinivas等報(bào)道，對(duì)復(fù)發(fā)性或難治性尿路上皮癌的患者，聯(lián)合紫杉醇化療和靶向藥物帕唑帕尼抗腫瘤具有顯效。（2015年泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會(huì) 摘要號(hào)294）

轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌是一種不能治愈的疾病，經(jīng)典的治療方案是以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療，如甲氨蝶呤、長(zhǎng)春花堿、多柔比星和順鉑組合或順鉑聯(lián)合吉西他濱?；颊叩湫偷姆磻?yīng)率為45%到55%，中位總生存期為13個(gè)月。即使有這么高的反應(yīng)率，治愈還是罕見(jiàn)的，復(fù)發(fā)是不可避免的；對(duì)于復(fù)發(fā)性或者難治性尿路上皮癌仍沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。

Srinivas等報(bào)道，分析已有的化療方案例如單藥或者聯(lián)合其他藥物的試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果令人沮喪。聯(lián)合化療因?yàn)槠涠靖狈磻?yīng)仍沒(méi)有重大成功。之前嘗試添加具有多種通路的靶向藥物如索拉非尼和舒尼替尼顯示了有限作用甚至無(wú)活性。因此，目前還沒(méi)有經(jīng)過(guò)許可的二線治療藥物滿(mǎn)足治療的需求。

Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果

應(yīng)用紫杉醇單藥或者聯(lián)合治療尿路上皮癌具有中等的活性，作為一種多酪氨酸激酶受體拮抗劑，帕唑帕尼抗血管生成活性強(qiáng)，已經(jīng)在其他實(shí)體腫瘤中顯示抗腫瘤活性。

Srinivas等報(bào)道，早先的Ⅰ期試驗(yàn)中，每日400～800 mg帕唑帕尼聯(lián)合每周一次15到80 mg/m2紫杉醇。在最大可耐受劑量——800 mg帕唑帕尼和80 mg/m2紫杉醇時(shí)，可以獲得更高的曲線下紫杉醇幾何平均面積。

Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果

在Ⅱ期研究中，Srinivas等研究了紫杉醇和帕唑帕尼聯(lián)合在難治性疾病中的作用。主要終點(diǎn)為客觀緩解率，次要終點(diǎn)包括安全性和無(wú)進(jìn)展生存期?；颊叩闹形荒挲g為67歲，中位ECOG表現(xiàn)評(píng)分為1分，17例（54%）患者具有上尿路尿路上皮癌，15例（47%）患者為原發(fā)膀胱腫瘤。

所有患者均具有多處轉(zhuǎn)移灶，包括9個(gè)（28%）肝轉(zhuǎn)移。之前用過(guò)的細(xì)胞毒方案中位數(shù)為2。50%被認(rèn)為對(duì)順鉑有反應(yīng)。

28天的周期中，帕唑帕尼每日服用800 mg、紫杉醇每周使用80 mg/m2連續(xù)3周。患者持續(xù)接受治療，直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒副反應(yīng)發(fā)生。

令人振奮的結(jié)果

總共28例患者結(jié)果可評(píng)估，根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，反應(yīng)率為50%。

一項(xiàng)對(duì)22例患者獨(dú)立的放療評(píng)估與研究者結(jié)果類(lèi)似，Srinivas等透露，有3例患者在達(dá)到的部分緩解后繼續(xù)使用鞏固性放療。1例患者存活現(xiàn)已超過(guò)55個(gè)月。

中位無(wú)進(jìn)展生存期為6個(gè)月，總生存期為8個(gè)月。3級(jí)不良反應(yīng)相對(duì)不常見(jiàn)，雖然大部分患者經(jīng)歷了血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)事件，如貧血（69%）、血小板減少（47%）、中性粒細(xì)胞減少（38%）和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（6%）。非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)包括乏力（63%）、腹瀉（44%）、惡心/嘔吐（41%）和神經(jīng)毒性（34%）。

Ⅲ期試驗(yàn)被廢棄

在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上，Srinivas等認(rèn)為，這種聯(lián)合治療值得進(jìn)一步研究。為此，Ⅲ期試驗(yàn)的研究目的被確定為，明確帕唑帕尼聯(lián)合紫杉醇治療因轉(zhuǎn)移性疾病接受系統(tǒng)治療失敗的進(jìn)展性尿路上皮癌患者的作用。

但是，2014年8月，葛蘭素史克基于他們的法人優(yōu)先權(quán)決定廢棄Ⅲ期試驗(yàn)。來(lái)自紐約紀(jì)念斯隆凱瑟琳癌癥研究中心的Rosenberg說(shuō)：“帕唑帕尼聯(lián)合紫杉醇的半數(shù)客觀緩解率非常顯著。在單項(xiàng)研究中，帕唑帕尼聯(lián)合每周一次紫杉醇治療擁有較高的總體反應(yīng)率，無(wú)進(jìn)展生存期看似改善，但總體生存期與單純化療相比并沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì)”。此外，尚需降低該療法中藥物的劑量。因此，Rosenberg認(rèn)為，雖然這些早期數(shù)據(jù)非常令人鼓舞，但是缺乏企業(yè)利益和贊助將會(huì)影響之后的發(fā)展，“也許合作組織會(huì)考慮是否值得他們自己進(jìn)一步進(jìn)行該項(xiàng)研究”。 （編譯 趙強(qiáng)  審校 楊勇）

表  28例可評(píng)估患者的結(jié)果