膀胱小細(xì)胞癌（SCBC）屬于一類較少見、侵襲性比較強(qiáng)的膀胱癌亞型，通常在疾病進(jìn)展期才能被診斷，65%的患者在診斷時(shí)或診斷后不久會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。標(biāo)準(zhǔn)的治療方案仍然是順鉑和依托泊苷，但是化療藥物的治療效果較差。

盡管如此，一個(gè)廣泛的多平臺(tái)分子分析表明某些生物標(biāo)志物能夠用來解釋小細(xì)胞膀胱癌（SCBC）對(duì)化療藥物產(chǎn)生抵抗和疾病侵襲性比較強(qiáng)的原因。另外，新一代測(cè)序技術(shù)和桑格測(cè)序技術(shù)能夠找到能夠用于治療膀胱小細(xì)胞癌的某些細(xì)胞表面受體和下游的某些分子。（2015年泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會(huì) 摘要號(hào)338）

研究學(xué)者Arguello等報(bào)道，采用多種方式的路徑證明膀胱小細(xì)胞癌的亞群。由于該類疾病例數(shù)特別少，僅僅占據(jù)膀胱惡性腫瘤的0.5%到1.0%，該研究小組僅僅有19例患者標(biāo)本用于他們的試驗(yàn)。分子構(gòu)成方面，膀胱小細(xì)胞癌與小細(xì)胞肺癌一致，他們都是對(duì)化療效果不顯著。

通過多平臺(tái)分析系統(tǒng)，研究者對(duì)這19例膀胱小細(xì)胞癌的標(biāo)本進(jìn)行分析證明潛在靶向位點(diǎn)和針對(duì)此種惡性疾病多種治療方案的選擇。蛋白表達(dá)利用免疫組化（IHC）來評(píng)估，應(yīng)用熒光原位雜交法或者顯色原位雜交基因擴(kuò)增。測(cè)序利用桑格測(cè)序法或者新一代測(cè)序技術(shù)來測(cè)定，利用新一代測(cè)序技術(shù)評(píng)估47個(gè)基因，深度為1500x。

常見的突變靶點(diǎn)

與小細(xì)胞肺癌中所發(fā)現(xiàn)的一樣，在膀胱小細(xì)胞癌腫瘤標(biāo)本中TP53也是最常見的基因突變點(diǎn)（90%）。Arguello等認(rèn)為：所以即便他們觀測(cè)的是另外一個(gè)不同的人體器官，也是同一形式的突變。 他們同時(shí)也觀測(cè)了各種不同類型的對(duì)靶向有顯著意義的基因突變，就像是尿路上皮癌，PIK3CA路徑對(duì)這類疾病會(huì)產(chǎn)生效果?？雌饋硭坪醮祟愅蛔兓颊叽嬖谥粋€(gè)與PIK3CA途徑相關(guān)的亞型，比如PTEN和FBXW7。許多這些亞型是致腫瘤的或者是疾病的潛在驅(qū)使因素”。

新一代測(cè)序技術(shù)用來測(cè)定此類畸變，包括：TP53（90%），cMET（20%），RB1（11.1%），F(xiàn)BXW7（10%）和PTEN（10%）。桑格測(cè)序技術(shù)也能夠檢測(cè)KRAS（1/1，100%）和PIK3CA（1/3，33.3%）的突變。

有潛能的治療方案

免疫組化結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)化治療對(duì)這類疾病效果差的原因提供了線索。在5例標(biāo)本中對(duì)這種蛋白進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果提示與多種化療藥物抵抗相關(guān)的多耐藥蛋白1（MRP1）的為高表達(dá)。

Arguello等解釋：另外，RRM1，TUBB3，TS的高表達(dá)也提示可能對(duì)吉西他濱、紫杉醇和氟尿嘧啶等藥物抵抗。

同時(shí)他們指出：PD-L1是PD-1的配體，在6個(gè)標(biāo)本的測(cè)定中均沒有表達(dá)。PD-L1表達(dá)的缺失表明表明免疫治療不適用于這類人群。

通過免疫組化，他們也試圖證明傳統(tǒng)化療藥物可能對(duì)這些患者起作用。例如，有一個(gè)亞型可能在治療中（例如替莫唑胺）受益，而這類治療通常不用于此類疾病。

“替莫唑胺目前在美國(guó)應(yīng)用于多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和黑色素瘤的治療，根據(jù)他們膀胱小細(xì)胞癌患者的數(shù)據(jù)，他們發(fā)現(xiàn)相當(dāng)數(shù)量的患者M(jìn)GMT蛋白低表達(dá)或者無(wú)表達(dá)（15/18，83.3%），這表明一種可能性——強(qiáng)調(diào)這是一種可能性——替莫唑胺對(duì)這種疾病有效果，一種對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物有效的藥物。”

Arguello補(bǔ)充道：“回頭來看，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，利用免疫組化和焦磷酸測(cè)序測(cè)序技術(shù)證明了對(duì)替莫唑胺起效果/生存率和低/無(wú)表達(dá)MGMT之間的關(guān)系。

而除了中樞神經(jīng)腫瘤之外，一個(gè)病例報(bào)告替莫唑胺對(duì)一例直腸癌伴有低MGMT蛋白表達(dá)的患者有效果。盡管我們沒有臨床數(shù)據(jù)證明替莫唑胺在膀胱小細(xì)胞癌中有效果，這個(gè)需要我們將來進(jìn)一步的研究。”

TOP2A和TOPO1的高蛋白表達(dá)證明蒽環(huán)類和喜樹堿在疾病的治療中可能有一定的效果。CMet也會(huì)產(chǎn)生突變，但是這些突變的意義目前仍然需要研究。在本研究的4例標(biāo)本中，有1例發(fā)現(xiàn)了表皮生長(zhǎng)因子的增值，而證明抑制表皮生長(zhǎng)因子效果的臨床試驗(yàn)仍有待時(shí)日。

目前仍需要更多的關(guān)于這類侵襲性疾病的分析，Arguello說道：“我們開發(fā)了一個(gè)非常大的平臺(tái)，這個(gè)平臺(tái)可以檢測(cè)約598例基因，我們能夠找到更多的突變點(diǎn)，通過這些我們能夠指導(dǎo)未來的臨床試驗(yàn)。”

（編譯 王碩  審校 張寧）