一.非肌層浸潤性膀胱癌的治療
非肌層浸潤性膀胱癌(non muscle-invasive bladder cancer)或表淺性膀胱癌(superficial bladder cancer)占全部膀胱腫瘤的75%~85%。
某些因素同非肌層浸潤性膀胱癌的預(yù)后密切相關(guān)。其中與復(fù)發(fā)密切相關(guān)的因素包括腫瘤數(shù)目、腫瘤的復(fù)發(fā)頻率,尤其是術(shù)后3個(gè)月時(shí)有無復(fù)發(fā)、腫瘤大小、腫瘤分級(jí)。與腫瘤進(jìn)展最相關(guān)的因素包括腫瘤的病理分級(jí)和腫瘤分期。膀胱頸處的腫瘤預(yù)后較差。
(一)手術(shù)治療
1.經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)
經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TUR-BT)既是非肌層浸潤性膀胱癌的重要診斷方法,同時(shí)也是主要的治療手段。膀胱腫瘤的確切病理分級(jí)、分期都需要借助首次TUR-BT后的病理結(jié)果獲得。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)有兩個(gè)目的:一是切除肉眼可見的全部腫瘤,二是切除組織進(jìn)行病理分級(jí)和分期。TUR-BT術(shù)應(yīng)將腫瘤完全切除直至露出正常的膀胱壁肌層。腫瘤切除后,建議進(jìn)行基底部組織活檢,便于病理分期和下一步治療方案的確定。
2.經(jīng)尿道激光手術(shù)
激光手術(shù)可以凝固,也可以汽化,其療效及復(fù)發(fā)率與經(jīng)尿道手術(shù)相近。但術(shù)前需進(jìn)行腫瘤活檢以便進(jìn)行病理診斷。激光手術(shù)對(duì)于腫瘤分期有困難,一般適合于乳頭狀低級(jí)別尿路上皮癌,以及病史為低級(jí)別、低分期的尿路上皮癌。
(二)術(shù)后輔助治療
1.術(shù)后膀胱灌注化療
TUR-BT術(shù)后有10%~67%的患者會(huì)在12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā),術(shù)后5年內(nèi)有24%~84%的患者復(fù)發(fā),可能與新發(fā)腫瘤、腫瘤細(xì)胞種植或原發(fā)腫瘤切除不完全有關(guān)。非肌層浸潤性膀胱癌TUR-BT術(shù)后復(fù)發(fā)有兩個(gè)高峰期,分別為術(shù)后的100~200天和術(shù)后的600天。術(shù)后復(fù)發(fā)的第一個(gè)高峰期同術(shù)中腫瘤細(xì)胞播散有關(guān),而術(shù)后膀胱灌注治療可以大大降低由于腫瘤細(xì)胞播散而引起的復(fù)發(fā)。盡管在理論上TUR-BT術(shù)可以完全切除非肌層浸潤的膀胱癌,但在臨床治療中仍有很高的復(fù)發(fā)概率,而且有些病例會(huì)發(fā)展為肌層浸潤性膀胱癌。單純TUR-BT術(shù)不能解決術(shù)后高復(fù)發(fā)和進(jìn)展問題,因此建議所有的非肌層浸潤性膀胱癌患者術(shù)后均進(jìn)行輔助性膀胱灌注治療。
(1)TUR-BT術(shù)后即刻膀胱灌注化療:TUR-BT術(shù)后24小時(shí)內(nèi)完成表柔比星(epirubicin)或絲裂霉素(mitomycin)等膀胱灌注化療可以使腫瘤復(fù)發(fā)率降低40%,因此推薦所有的非肌層浸潤性膀胱癌患者TUR-BT術(shù)后24小時(shí)內(nèi)均進(jìn)行膀胱灌注化療,但術(shù)中有膀胱穿孔時(shí)不宜采用。
(2)術(shù)后早期膀胱灌注化療及維持膀胱灌注化療:對(duì)于中危和高危的非肌層浸潤性膀胱癌,術(shù)后24小時(shí)內(nèi)即刻膀胱灌注治療后,建議繼續(xù)膀胱灌注化療,每周1次,共4~8周,隨后進(jìn)行膀胱維持灌注化療,每月1次,共6~12個(gè)月。
(3)膀胱灌注化療的藥物:膀胱灌注化療常用藥物包括阿霉素、表柔比星、絲裂霉素、吡柔比星、羥基喜樹堿等。膀胱灌注化療效果與尿液的pH值、化療藥的濃度有關(guān),并且藥物濃度比藥量更重要?;熕幬飸?yīng)通過導(dǎo)尿管灌入膀胱,并保留0.5~2小時(shí) (注:膀胱內(nèi)保留時(shí)間需依據(jù)藥物說明書)。灌注前不要大量飲水,避免尿液將藥物稀釋。表柔比星的常用劑量為50~80mg,絲裂霉素為20~60mg,吡柔比星為30mg,羥基喜樹堿為10~20mg。
2.術(shù)后膀胱灌注免疫治療
卡介苗(BCG)的確切作用機(jī)制尚不清楚,多數(shù)研究認(rèn)為是通過免疫反應(yīng)介導(dǎo)的。BCG適合于高危非肌層浸潤性膀胱癌的治療,可以預(yù)防膀胱腫瘤的進(jìn)展。BCG不能改變低危非肌層浸潤性膀胱癌的病程,而且由于BCG灌注的副作用發(fā)生率較高,對(duì)于低危非肌層浸潤膀胱尿路上皮癌不建議行BCG灌注治療。對(duì)于中危非肌層浸潤膀胱尿路上皮癌而言,其術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)概率為45%,而進(jìn)展概率為1.8%,因此,中危非肌層浸潤膀胱尿路上皮癌膀胱灌注的主要目的是防止腫瘤復(fù)發(fā),一般建議采用膀胱灌注化療,某些情況也可以采用BCG灌注治療。由于術(shù)后膀胱有創(chuàng)面,因此術(shù)后即刻灌注治療應(yīng)避免采用BCG,以免引起嚴(yán)重的副作用。
3.復(fù)發(fā)腫瘤的灌注治療
膀胱腫瘤復(fù)發(fā)后,一般建議再次TUR-BT治療。依照TUR-BT術(shù)后分級(jí)及分期,按上述方案重新進(jìn)行膀胱灌注治療。對(duì)頻繁復(fù)發(fā)和多發(fā)者,建議行BCG灌注治療。
二、肌層浸潤性膀胱癌的手術(shù)治療
(一)根治性膀胱切除術(shù)
根治性膀胱切除術(shù)同時(shí)行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù),是肌層浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療,是提高浸潤性膀胱癌患者生存率、避免局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的有效治療方法。該手術(shù)需要根據(jù)腫瘤的病理類型、分期、分級(jí)、腫瘤發(fā)生部位、有無累及鄰近器官等情況,結(jié)合患者的全身狀況進(jìn)行選擇。
根治性膀胱切除術(shù)的基本手術(shù)指征為T2-T4a, N0-X,M0浸潤性膀胱癌,其他指征還包括高危非肌層浸潤性膀胱癌T1G3腫瘤,BCG治療無效的Tis,反復(fù)復(fù)發(fā)的非肌層浸潤性膀胱癌,保守治療無法控制的廣泛乳頭狀病變等,以及保留膀胱手術(shù)后非手術(shù)治療無效或腫瘤復(fù)發(fā)者和膀胱非尿路上皮癌。
根治性膀胱切除術(shù)的手術(shù)范圍包括膀胱及周圍脂肪組織、輸尿管遠(yuǎn)端,并行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù);男性應(yīng)包括前列腺、精囊,女性應(yīng)包括子宮、附件和陰道前壁。如果腫瘤累及男性前列腺部尿道或女性膀胱頸部,則需考慮施行全尿道切除。國內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為若腫瘤累及前列腺、膀胱頸、三角區(qū),或多發(fā)腫瘤、原位癌,應(yīng)行全尿道切除術(shù)。亦有報(bào)道術(shù)中尿道遠(yuǎn)端切緣送快速病理檢查,明確有無腫瘤累及,以決定是否需同時(shí)行尿道切除術(shù)。對(duì)于性功能正常的年齡較輕男性患者,術(shù)中對(duì)周圍神經(jīng)血管的保護(hù)可以使半數(shù)以上患者的性功能不受影響,但術(shù)后需嚴(yán)密隨訪腫瘤復(fù)發(fā)情況及PSA變化情況,并且患者的長期轉(zhuǎn)歸有待進(jìn)一步證實(shí)。
目前根治性膀胱切除術(shù)的方式可以分為開放手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)兩種。與開放手術(shù)相比,腹腔鏡手術(shù)具有失血量少、術(shù)后疼痛較輕、恢復(fù)較快的特點(diǎn),但手術(shù)時(shí)間并不明顯優(yōu)于開放性手術(shù),而且腹腔鏡手術(shù)對(duì)術(shù)者的操作技巧要求較高。近來機(jī)器人輔助的腹腔鏡根治性膀胱切除術(shù)可以使手術(shù)更精確和迅速,并減少出血量。
(二)保留膀胱的手術(shù)
,對(duì)腫瘤性質(zhì)、浸潤深度進(jìn)行評(píng)估,正確選擇保留膀胱的手術(shù)方式,并輔以術(shù)后放射治療和化學(xué)治療,且術(shù)后需進(jìn)行密切隨訪。
浸潤性膀胱癌保留膀胱的手術(shù)方式有兩種:經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TUR-BT)和膀胱部分切除術(shù)。對(duì)于多數(shù)保留膀胱的浸潤性膀胱癌患者,可通過經(jīng)尿道途徑切除腫瘤。但對(duì)于部分患者應(yīng)考慮行膀胱部分切除術(shù):腫瘤位于膀胱憩室內(nèi)、輸尿管開口周圍或腫瘤位于經(jīng)尿道手術(shù)操作盲區(qū)的患者,有嚴(yán)重尿道狹窄和無法承受截石位的患者。近來有學(xué)者認(rèn)為對(duì)于T2期患者,初次TUR-BT術(shù)后4~6周內(nèi)再次行TUR-BT并結(jié)合化療與放療有助于保全膀胱。
(三)尿流改道術(shù)
尿流改道術(shù)尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前有多種方法可選,包括不可控尿流改道(noncontinent diversion)、可控尿流改道(continent diversion)、膀胱重建(bladder reconstruction)等。手術(shù)方式的選擇需要根據(jù)患者的具體情況,如年齡、伴發(fā)病、預(yù)期壽命、盆腔手術(shù)及放療史等,并結(jié)合患者的要求及術(shù)者經(jīng)驗(yàn)認(rèn)真選擇。
1.不可控尿流改道(noncontinent diversion)
回腸膀胱術(shù)(bricker operation)是一種簡單、安全、有效的術(shù)式。主要缺點(diǎn)是需腹壁造口、終身佩戴集尿袋。經(jīng)過長期隨訪,患者出現(xiàn)腎功能損害約為27%,造瘺口并發(fā)癥發(fā)生率約為24%,輸尿管回腸吻合口并發(fā)癥發(fā)生率約為14%,死亡率約為1.0%。伴有短腸綜合征、小腸炎性疾病、回腸受到廣泛射線照射的患者不適于此術(shù)式。乙狀結(jié)腸膀胱術(shù)(sigmoid bladder)對(duì)于有原發(fā)性腸道疾病或嚴(yán)重放射性盆腔炎和不愿意接受可控性膀胱術(shù)的患者,可作為回腸膀胱術(shù)的替代術(shù)式。橫結(jié)腸膀胱術(shù)對(duì)于進(jìn)行過盆腔放療或輸尿管短的患者可選用。輸尿管皮膚造口術(shù)(cutaneous ureterostomy)適用于預(yù)期壽命短、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、姑息性膀胱全切、腸道疾患無法利用腸管進(jìn)行尿流改道或全身狀態(tài)不能耐受其他手術(shù)者。
2.可控尿流改道(continent diversion)
在無原位新膀胱術(shù)適應(yīng)證的情況下,可控貯尿囊為一種可選術(shù)式。可控貯尿囊必須滿足腸道去管重建成高容量低壓貯尿囊、抗反流和控尿、能自行插管導(dǎo)尿的原則。此類術(shù)式主要缺點(diǎn)是需要腹壁造口。在多種術(shù)式中值得推薦的是使用縮窄的末段回腸作輸出道的回結(jié)腸貯尿囊(indiana pouch),使用原位闌尾作輸出道的回結(jié)腸貯尿囊(riedmiller technique)以及去帶盲升結(jié)腸貯尿囊??煽刭A尿囊適用于:①預(yù)期壽命較長、能耐受復(fù)雜手術(shù);②雙側(cè)腎臟功能良好可保證電解質(zhì)平衡及廢物排泄;③無上尿路感染;④腸道未發(fā)現(xiàn)病變;⑤能自行導(dǎo)尿。
(四)原位新膀胱
原位新膀胱術(shù)由于患者術(shù)后生活質(zhì)量高,近10年內(nèi)已被很多的治療中心作為尿流改道的首選術(shù)式。此術(shù)式主要優(yōu)點(diǎn)是不需要腹壁造口,患者可以通過腹壓或間歇清潔導(dǎo)尿排空尿液。缺點(diǎn)是夜間尿失禁和需要間歇性的自我導(dǎo)尿。早期很少發(fā)生尿潴留,但長期隨訪發(fā)現(xiàn)有一半的患者出現(xiàn)尿潴留。建議術(shù)前男性患者常規(guī)行前列腺尿道組織活檢,女性行膀胱頸活檢,或者術(shù)中行冰凍切片檢查,術(shù)后應(yīng)定期行尿道鏡檢和尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查。
原位新膀胱主要包括回腸原位新膀胱術(shù)(ileal neobladder)、回結(jié)腸原位新膀胱術(shù)(ilealcolon neobladder)、去帶回盲升結(jié)腸原位新膀胱術(shù)(detina ceacal-rescending colon neobladder)。一些學(xué)者認(rèn)為回腸收縮性少、順應(yīng)性高,可達(dá)到好的控尿率,黏膜萎縮使尿液成分重吸收減少,手術(shù)操作不甚復(fù)雜,比利用其他腸道行原位新膀胱術(shù)更為優(yōu)越。乙狀結(jié)腸原位新膀胱易形成憩室和有癌變的危險(xiǎn),因此不適合作為長期的尿流改道,在其他改道術(shù)失敗時(shí)可選用。胃原位新膀胱僅見個(gè)案報(bào)道和小樣本病例報(bào)道,遠(yuǎn)期療效需要進(jìn)一步觀察,一般主張?jiān)谀c道嚴(yán)重缺損、骨盆接受過放療或其他疾病無法利用腸道時(shí)可選用。
原位新膀胱的先決條件是完整無損的尿道和外括約肌功能良好,術(shù)中尿道切緣陰性。前列腺尿道有侵犯、膀胱多發(fā)原位癌、骨盆淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、高劑量術(shù)前放療、復(fù)雜的尿道狹窄以及不能忍受長期尿失禁的患者為原位新膀胱術(shù)的禁忌證。
三、肌層浸潤性膀胱癌的放化治療
(一)膀胱癌的化療
肌層浸潤性膀胱癌行根治性膀胱切除術(shù)后,高達(dá)50%的患者會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,5年生存率為36%~54%。對(duì)于T3-T4和(或)N+M0膀胱癌高?;颊?,5年生存率僅為25%~35% 。膀胱癌對(duì)含順鉑的化療方案比較敏感,總有效率為40%~75%。
1.新輔助化療--對(duì)于可手術(shù)的T 2-T4a期患者,術(shù)前可行新輔助化療。新輔助化療的主要目的是控制局部病變,使腫瘤降期,降低手術(shù)難度和消除微轉(zhuǎn)移灶,提高術(shù)后遠(yuǎn)期生存率。新輔助化療后,患者死亡率可下降12%~14%,5年生存率提高5%~7%,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率降低5%,對(duì)于T3-T4a患者,其生存率提高可能更明顯。
2..輔助化療--對(duì)于臨床T2或T3期患者,根治性膀胱切除術(shù)后病理若顯示淋巴結(jié)陽性或?yàn)閜T3,術(shù)前未行新輔助化療者術(shù)后可采用輔助化療。膀胱部分切除患者術(shù)后病理若顯示淋巴結(jié)陽性或切緣陽性或?yàn)閜T3,術(shù)后亦可采用輔助化療。
3..轉(zhuǎn)移性膀胱癌應(yīng)常規(guī)行全身系統(tǒng)化療,尤其是無法切除、彌漫性轉(zhuǎn)移、可測量的轉(zhuǎn)移病灶。身體狀況不宜或不愿意接受根治性膀胱切除術(shù)者也可行全身系統(tǒng)化療+放療。
4..動(dòng)脈導(dǎo)管化療(intra-arterial chemotherapy) 通過對(duì)雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈灌注療藥物達(dá)到對(duì)局部腫瘤病灶的治療作用,對(duì)局部腫瘤效果較全身化療好,常用于新輔助化療?;熕幬锟蛇x用MTX/CDDP或單用CDDP或5-Fu+ADM+CDDP+MMC等。
5.化療方案
(1)GC(吉西他濱和順鉑)方案:此聯(lián)合化療方案被認(rèn)為是目前標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案,可被更多患者選用。吉西他濱800~1000mg/m2第1、8、15天靜脈滴注,順鉑70mg/m2第2天靜脈滴注,每3~4周重復(fù),共2~6個(gè)周期。研究顯示GC方案的CR為15%,PR為33%,中位疾病進(jìn)展時(shí)間為23周,總生存時(shí)間為54周,較MVAC方案耐受性好。
(2)MVAC(氨甲喋呤、長春堿、阿霉素、順鉑)方案:是傳統(tǒng)上膀胱尿路上皮癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。氨甲喋呤30mg/m2第1、15、22天靜脈滴注,長春堿3mg/m2第2、15、22天靜脈滴注,阿霉素30mg/m2第2天靜脈滴注,順鉑70mg/m2第2天靜脈滴注,每4周重復(fù),共2~6個(gè)周期。
肌層浸潤性膀胱癌患者在某些情況下,為了保留膀胱不愿意接受根治性膀胱切除術(shù),或患者全身?xiàng)l件不能耐受根治性膀胱切除手術(shù),或根治性手術(shù)已不能徹底切除腫瘤以及腫瘤已不能切除時(shí),可選用膀胱放射治療或化療+放射治療。但對(duì)于肌層浸潤性膀胱癌,單純放療患者的總生存期短于根治性膀胱切除術(shù) 。
1.根治性放療--膀胱外照射方法包括常規(guī)外照射、三維適形放療及調(diào)強(qiáng)適形放療。單純放射治療靶區(qū)劑量通常為60~66Gy,每天劑量通常為1.8~2Gy,整個(gè)療程不超過6~7周。目前常用的放療日程為:(1)50~55Gy,分25~28次完成(> 4周);(2)64~66Gy,分32~33次完成(> 6.5周)。放療的局部控制率約為30%~50%,肌層浸潤性膀胱癌患者5年總的生存率約為40%~60%,腫瘤特異生存率為35%~40%,局部復(fù)發(fā)率約為30%。
2.輔助性放療---根治性膀胱切除術(shù)前放療無明顯優(yōu)越性。膀胱全切或膀胱部分切除手術(shù)未切凈的殘存腫瘤或術(shù)后病理切緣陽性者,可行術(shù)后輔助放療。
3.姑息性放療--通過短程放療(7 Gy×3天;3~3.5 Gy×10天)可減輕因膀胱腫瘤巨大造成無法控制的癥狀,如血尿、尿急、疼痛等。但這種治療可增加急性腸道并發(fā)癥的危險(xiǎn),包括腹瀉和腹部痙攣疼痛。
膀胱癌患者的隨訪
⒈非肌層浸潤性膀胱癌的隨訪
在非肌層浸潤性膀胱癌的隨訪中,膀胱鏡檢查目前仍然是金標(biāo)準(zhǔn),泌尿外科醫(yī)師應(yīng)該盡可能地幫助患者克服恐懼心理而接受膀胱鏡檢查。同時(shí)一旦發(fā)現(xiàn)異常則應(yīng)該行病理活檢。B超、尿脫落細(xì)胞學(xué)以及IVU等檢查在非肌層浸潤性膀胱癌的隨訪中亦有一定價(jià)值,但均不能完全代替膀胱鏡檢的地位和作用。
所有的非肌層浸潤性膀胱癌患者都必須在術(shù)后3個(gè)月接受第一次膀胱鏡檢查,但是如果手術(shù)切除不完整、創(chuàng)傷部位有種植或者腫瘤發(fā)展迅速則需要適當(dāng)提前。以后的隨應(yīng)根據(jù)腫瘤的復(fù)發(fā)與進(jìn)展的危險(xiǎn)程度決定。一旦患者出現(xiàn)復(fù)發(fā),則治療后的隨訪方案須重新開始。
⒉根治性膀胱切除術(shù)后的隨訪
膀胱癌患者接受根治性膀胱切除術(shù)和尿流改道術(shù)后必須進(jìn)行長期隨訪,隨訪重點(diǎn)包括腫瘤復(fù)發(fā)和與尿流改道相關(guān)的并發(fā)癥。
根治性膀胱切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展的危險(xiǎn)主要與組織病理學(xué)分期相關(guān),局部復(fù)發(fā)和進(jìn)展以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移在手術(shù)后的前24個(gè)月內(nèi)最高,24 ~ 36個(gè)月時(shí)逐漸降低,36個(gè)月后則相對(duì)較低。腫瘤復(fù)發(fā)通過定期的影像學(xué)檢查很容易發(fā)現(xiàn),但是間隔多長時(shí)間進(jìn)行檢查仍然存在著爭論。有學(xué)者推薦pT1期腫瘤患者每年進(jìn)行一次體格檢查、血液生化檢查、胸部X線片檢查和B超檢查(包括肝、腎、腹膜后等);Pt2期腫瘤患者6個(gè)月進(jìn)行一次上述檢查;而pT3期腫瘤患者每3個(gè)月進(jìn)行一次。此外,對(duì)于pT3期腫瘤患者應(yīng)該每半年進(jìn)行一次盆腔CT檢查。需要特別指出的是,上尿路影像學(xué)檢查對(duì)于排除輸尿管狹窄和上尿路腫瘤的存在是有價(jià)值的,上尿路腫瘤雖然并不常見,但是一旦發(fā)現(xiàn)往往需要手術(shù)治療。
根治性膀胱切除術(shù)后尿流改道患者的隨訪主要涉及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥(如反流和狹窄)、替代物相關(guān)代謝問題(如維生素B12缺乏所致貧血和外周神經(jīng)病變)、尿液貯存相關(guān)代謝問題(水電解質(zhì)紊亂)、泌尿道感染以及繼發(fā)性腫瘤問題(如上尿路和腸道)等方面。