我院多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)在國內(nèi)知名骨髓瘤專家劉淑俊教授的領(lǐng)導(dǎo)下，長期從事骨髓瘤臨床診治及研究工作，多年來已逐漸形成一套規(guī)范、全面的骨髓瘤診療方案。最大特點(diǎn)是根據(jù)患者的不同病情，制定符合規(guī)范而又兼顧個體情況的長期綜合治療計劃；著眼于控制骨髓瘤并發(fā)癥，改善患者癥狀，延長有質(zhì)量的生存期。

針對骨髓瘤病程長、患者年齡大的疾病特征，靈活運(yùn)用骨髓瘤各種基本治療方案及藥物，合理搭配、規(guī)范使用、輔以適當(dāng)?shù)妮o助治療支持，努力以最小的毒副反應(yīng)取得最好的治療效果。對于進(jìn)入緩解期（平臺期）的患者采用無毒副反應(yīng)的免疫治療維持，并在國內(nèi)較早開展了沙立度胺（反應(yīng)停）用于平臺期維持治療的臨床觀察，取得了滿意的臨床效果，積累了豐富的臨床治療經(jīng)驗(yàn)，鞏固了放、化療療效，保證了患者的生活質(zhì)量。

對于常規(guī)治療不滿意或復(fù)發(fā)、難治的病例，積極挖掘老藥新用，探索新藥及新治療措施的使用，如新藥硼替佐米（萬珂）及大劑量化療聯(lián)合血造血干細(xì)胞移植治療已在臨床合適的病例中開展，以期改變這類病例對常規(guī)治療耐藥的困境。

1、概念：多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma ，MM)是一種克隆增殖性漿細(xì)胞疾病，以產(chǎn)生M蛋白的單克隆漿細(xì)胞的惡性增生為特點(diǎn)，惡性漿細(xì)胞增殖及其分泌的大量單克隆球蛋白可導(dǎo)致一系列臨床表現(xiàn)：血清M蛋白、溶骨性改變、骨髓中見惡性漿細(xì)胞、貧血、腎功能損害等。

2、流行病學(xué)：約占腫瘤發(fā)病中的1%-2%，占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%。歐美國家年發(fā)生率是2-5/10萬，我國發(fā)病率約1/10萬，發(fā)病年齡50-70歲，40歲以下者少見，高峰是55歲，男:女=3:1。近20年來，由于人均壽命的延長和診斷水平的提高，發(fā)病率有所上升。

發(fā)病原因

至今尚未完全闡明多發(fā)性骨髓瘤的病因，可能的病因有電離輻射、環(huán)境污染、接觸毒物，也可能與慢性感染、慢性抗原刺激、遺傳等多種因素有關(guān)。

目前認(rèn)為異常漿細(xì)胞（或稱骨髓瘤細(xì)胞）起源于B記憶細(xì)胞或幼漿細(xì)胞，有C-myc基因重組和部分N-ras基因高表達(dá)，呈單株性漿細(xì)胞無限制增生，骨髓中IL-6異常增高與骨髓瘤的發(fā)病有關(guān)。

由于病因不明確，因此目前來講，保持良好的生活、作息習(xí)慣還是最好的預(yù)防方法。

預(yù)警信號

多發(fā)性骨髓瘤的臨床特點(diǎn)是：血清中存在克隆性蛋白、腫瘤引起廣泛地骨髓破壞，可造成骨痛、病理性骨折、高鈣血癥和貧血。反復(fù)細(xì)菌感染和腎功能不全也常常出現(xiàn)。因此出現(xiàn)以下情況應(yīng)予以警惕，并盡早到醫(yī)院就診：

1. 不明原因的骨骼的浸潤和破壞，常引起骨質(zhì)疏松、骨折、骨痛等早期主要癥狀，病變主要位于扁骨，可為多發(fā)骨破壞。
2. 不明原因的肝、脾、淋巴結(jié)及腎臟等器官腫大。
3. 不明原因的貧血。
4. 不明原因的腎功能損害，主要表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿、急性腎衰等。
5. 不明原因的高鈣血癥及高尿酸血癥等。
6. 不明原因的抵抗力下降，反復(fù)感染，重度感染。

此外，骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生的M蛋白還可以引起感染、高粘滯綜合征、出血傾向、淀粉樣變性和雷諾現(xiàn)象等。

臨床表現(xiàn)

骨疼：特點(diǎn)為負(fù)重時加重，X線表現(xiàn)可有溶骨、骨質(zhì)疏松、骨折等。

骨折：可自發(fā)發(fā)生，也可活動后誘發(fā)。骨破壞好發(fā)部位：頭顱—椎體—肋骨—骨盆—肢體。

貧血與出血。

腎功能不全：原因與輕鏈蛋白、血粘度高、蛋白尿、感染、瘤細(xì)胞浸潤、淀粉樣變、高血鈣、高尿酸、腎盂造影等有關(guān)。

高血鈣：表現(xiàn)為惡心、納差、嘔吐、便秘、煩渴、多尿、表情淡漠、抑郁、乏力、意識模糊或昏迷。

高粘稠度血癥：頭昏，眼花，視力障礙，手足麻木，腎濃縮、稀釋功能不全，昏迷。

淀粉樣變：蛋白質(zhì)(輕鏈)和多糖的復(fù)合物沉淀于各組織器官。造成各系統(tǒng)損傷。

全身及局部感染。

檢查

多發(fā)性骨髓瘤累及全身多個器官、系統(tǒng)，涉及的檢查也相應(yīng)較多。
首先醫(yī)師會對您做一些基礎(chǔ)的檢查：

血，尿，便常規(guī)

血生化（包括蛋白水平，血鈣水平，腎功能）

血沉

心電圖等

針對骨髓瘤細(xì)胞及骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生的異常的免疫球蛋白的檢查：

骨髓：涂片，活檢，流式細(xì)胞學(xué)

血漿免疫球蛋白（IgG、A、M、D、E）
血、尿蛋白電泳
血β2-MG（β2微球蛋白）
24小時尿蛋白定量
(1-5或查M蛋白分析:為一整套多發(fā)性骨髓瘤檢測指標(biāo))

了解疾病對腎臟影響的檢查：
24小時尿蛋白
24小時肌酐清除率

了解疾病對骨質(zhì)破壞相關(guān)的檢查：
X線檢查：頭顱正側(cè)位片，頸胸、腰椎正側(cè)位片，骨盆正位片，胸部正側(cè)位片，疼痛部位的平片等。

全身骨掃描。
此外，為了了解腫瘤細(xì)胞對機(jī)體的侵犯程度，可能還需要檢查腦核磁、胸部CT、淺表淋巴結(jié)B超、腹部B超、盆腔B超、腎穿刺等。

分型：
根據(jù)骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白，可分型為：
（1）IgG型：最為常見，占50%-60%，一般具有典型的“MM”癥狀。易感染，高鈣血癥和淀粉樣變較少見。
（2）IgA型：占20-25%，特點(diǎn)是可見火焰狀瘤細(xì)胞、高脂血癥，髓外骨髓瘤相對多見。高鈣血癥明顯，合并淀粉樣變，出現(xiàn)凝血異常及出血傾向機(jī)會較多，預(yù)后較差。
（3）IgD型：很少見，僅占1.5-5%，特點(diǎn)是發(fā)病年齡較早，多在50歲以下，瘤細(xì)胞分化較差，本-周蛋白陽性多見，常合并腎功能不全，骨髓外浸潤較常見。易并發(fā)漿細(xì)胞性白血病，生存期短。
（4）IgM型：較少見，易發(fā)生高粘滯血癥或雷諾氏現(xiàn)象。
（5）IgE型：此型罕見。
（6）輕鏈型：占12-20%，因瘤細(xì)胞僅合成單克隆輕鏈，缺乏重鏈，總的球蛋白下降（正常的多克隆免疫球蛋白受抑制），血清蛋白電泳不出現(xiàn)M成分，但用免疫固定電泳可檢測出大量單克隆輕鏈，80%-100%有本-周氏蛋白尿，常伴有高鈣血癥，易合并腎功能衰竭和淀粉樣變性，預(yù)后很差。
（7）雙克隆型：甚少見?？梢允荌gG與IgA并存，其它IgM與IgG或與IgA并存也可見。
（8）非分泌型：占1%以下，可有典型“MM”臨床表現(xiàn)，血與尿中無異常免疫球蛋白，骨髓中漿細(xì)胞增高，有溶骨改變或彌漫性骨質(zhì)疏松。用熒光抗體法可將此型分為兩亞型：瘤細(xì)胞內(nèi)無免疫球蛋白或輕鏈合成；瘤細(xì)胞內(nèi)雖有免疫球蛋白或輕鏈合成，但不分泌出來。

診斷
多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)是建立在放射、臨床和病理3項(xiàng)基礎(chǔ)上的。目前推薦WHO制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確定多發(fā)性骨髓瘤的診斷至少需要一個主要指標(biāo)和一個次要指標(biāo)，或者至少包括（1）和（2）的3個次要指標(biāo)。
主要指標(biāo)：

骨髓中漿細(xì)胞明顯增多，超過30％。
組織活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤。
單克隆免疫球蛋白（M）蛋白的出現(xiàn)：IgG>35g/L；IgA>20g/L；24h尿中出現(xiàn)大量單克隆輕鏈>1.0g。
次要指標(biāo)：

骨髓中漿細(xì)胞增多（10～30％）。
血清中有單克隆免疫球蛋白，但未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。
溶骨性病變。
正常免疫球蛋白水平降低（<正常50％），IgG<6g/L；IgA<1g/L；IgM<0.5g/L。
骨髓瘤的分期標(biāo)準(zhǔn)
I期：須符合下列所有條件：
①血紅蛋白>100g/L；
②血鈣正常（≤12mg/dL）；
③骨骼X線正?；虺使铝⑿匀芄遣∽?；
④M球蛋白IgG<50g/L，IgA<30g/L，尿輕鏈<4g/24h。
Ⅱ期：各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)介于I期和Ⅲ期之間。
III期：符合下列至少一項(xiàng)：
①血紅蛋白<85g／L；
②血清鈣>12mg/dL；
③X線見多處進(jìn)行性溶骨性損害；
④M蛋白阻IgG>70g/L，IgA <50 g/L，尿輕鏈蛋白>12g／24h。
? 以上每期根據(jù)腎功能變化又分為A、B兩種亞型：
A：腎功能正常，血肌酐<176．8μmol/L，尿素氮<10．7mmol/L。
B：腎功能損害，血肌酐>176．8μmol/L，尿素氮>10．7mmol/L。

幾種特殊類型骨髓瘤的診斷
（1）冒煙性骨髓瘤（無癥狀骨髓瘤） 該型一般數(shù)年內(nèi)病程無進(jìn)展。①符合多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)M蛋白≥30g/L，漿細(xì)胞≥10%。②無貧血、高鈣血癥及腎功能不全，無骨骼破壞。
（2）不分泌型骨髓瘤? 有多發(fā)性骨髓瘤的細(xì)胞學(xué)依據(jù)及放射學(xué)改變，但血與尿中檢測不到M蛋白。特點(diǎn)：①腎功能損害發(fā)生少；②治療與其他類型的MM相同；③治療反應(yīng)和生存期與血清或尿中出現(xiàn)M蛋白的相似。
（3）孤立性骨髓瘤? 占漿細(xì)胞骨髓瘤的3%-5%，發(fā)病的中位年齡比MM的平均年齡低10歲，最常見的癥狀是骨骼損害部位的疼痛。特點(diǎn)：①骨髓中漿細(xì)胞病變是局灶性的，常在X線檢查和外科活檢中發(fā)現(xiàn)，診斷靠病變部位的組織學(xué)證據(jù)，病變以外的骨髓涂片往往正常，漿細(xì)胞<5%。②多數(shù)的孤立性骨髓瘤患者免疫球蛋白正常水平，少數(shù)血與尿中可存在少量M蛋白。這些M蛋白在腫瘤切除或局部放療后應(yīng)消失。③沒有貧血、高鈣血癥、腎功能不全。④診斷時不僅要作有關(guān)骨骼的常規(guī)X線檢查，而且需要作磁共振檢查以確定為孤立性損害。⑤治療采用放療。此類病例中50%的患者經(jīng)3-4年可發(fā)展為多發(fā)性骨髓瘤，預(yù)防性化療對病情的轉(zhuǎn)變影響還不能肯定。
（4）髓外漿細(xì)胞瘤? 發(fā)生在骨髓以外的漿細(xì)胞腫瘤，可發(fā)生在幾乎所有的器官組織，以上呼吸道最常見，通過活檢可確診，多為IgA型。這類病例骨骼X線檢查正常，骨髓涂片中漿細(xì)胞<5%，一般不伴異常免疫球蛋白增多。治療用40-50Gy的放療，有15%的患者進(jìn)展為有癥狀的MM。
（5）漿細(xì)胞白血病? 外周血漿細(xì)胞的絕對值>2.0×109/L，漿細(xì)胞占外周血白細(xì)胞分類的20%，漿細(xì)胞白血病可分為原發(fā)（占60%）和繼發(fā)（由MM轉(zhuǎn)化而來，也稱MM伴外周血受累），原發(fā)性漿細(xì)胞白血病通常較年輕，肝脾淋巴結(jié)腫大常見，較少有骨骼破壞。

預(yù)后因素

另外，細(xì)胞遺傳和分子學(xué)特征作為判斷預(yù)后的決定性因素的重要性不斷得到重視。但臨床不是經(jīng)常應(yīng)用。

由于漿細(xì)胞增殖比例低及易形成多藥耐藥的特點(diǎn)，導(dǎo)致多發(fā)性骨髓瘤對化療反應(yīng)差，目前仍被視為不可治愈的疾病。但近年來大劑量化、放療及造血干細(xì)胞移植術(shù)等新的治療手段以及一系列新藥在臨床中的運(yùn)用使多發(fā)性骨髓瘤的緩解率及生存期有一定的改善。

臨床醫(yī)師會詳細(xì)了解每個病人的病史、腫瘤侵犯程度、體質(zhì)及治療耐受性，制定出針對每一個病人的個體化治療方案。包括化療、放療、骨髓移植等，并根據(jù)患者對治療的反應(yīng)及時調(diào)整治療方案。

（一）化療

傳統(tǒng)化療有效率為50~70%。常用的方案如MP、M2、VAD等，對于年輕患者，一般情況較好的盡可能采用聯(lián)合治療方案，年齡大，體質(zhì)較差者仍首選MP方案。

（二）對癥、支持治療

對于體虛或低蛋白血癥患者給與充分的營養(yǎng)支持，并可酌情輸入血漿或人體白蛋白。

對于癌痛患者應(yīng)充分止痛。

對于腎損傷患者必要時需要透析治療。

對于高粘質(zhì)血癥患者必要時需要行血漿置換治療。

（三）放射治療

用于孤立性骨髓瘤和骨髓外漿細(xì)胞瘤，能使腫塊消失，解除局部疼痛，控制骨質(zhì)破壞。

（四）α干擾素

干擾素既能直接抗腫瘤，又有借助免疫機(jī)制發(fā)揮間接作用的功能。臨床應(yīng)用干擾素聯(lián)合化療的方法治療本病，能提高化療的完全緩解率。IFN-α對老年患者，尤其是IgA型患者療效更好。

IFN-α推薦用法：可單獨(dú)應(yīng)用或與化療并用，也可作為維持治療藥物。

（五）大劑量化療聯(lián)合血造血干細(xì)胞移植

近年來多發(fā)性骨髓瘤治療上一個重要的進(jìn)展是認(rèn)識了大劑量化、放療效果顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的化療。

對于65歲以下患者用大劑量化療可延長無病生存期已成共識，甚至有報道在老年患者組大劑量化療的耐受性也較好。所以對于50歲以下的患者有條件都應(yīng)做大劑量化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植；對50-70歲的患者，原則是爭取大劑量化療，治療需要個體化；最適宜用大劑量化療的是年齡<50歲的三期MM，誘導(dǎo)治療可達(dá)完全緩解，部分緩解進(jìn)入平臺期的患者。

（六）治療骨髓瘤的新藥

治療多發(fā)性骨髓瘤的新藥不斷涌出，例如：硼替佐米、雷立度胺，沙立度胺等，其地位逐漸得到肯定，不僅對于難治復(fù)發(fā)患者，而且對初治病人都取得了較好的療效。
萬珂 (注射用硼替佐米，velcade)是全球第一個以蛋白質(zhì)酶體為標(biāo)靶治療目標(biāo)的癌癥用藥，其作用的泛素蛋白酶體通道在2004年獲得了諾貝爾化學(xué)獎。這種藥物通過抑制蛋白酶體，達(dá)到阻止腫瘤生長、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的目的，促進(jìn)正常細(xì)胞生長，恢復(fù)正常細(xì)胞的平穩(wěn)狀態(tài)。目前，萬珂被視為治療復(fù)發(fā)性與頑固型多發(fā)性骨髓瘤的突破性療法，研究顯示此藥可減緩、逆轉(zhuǎn)或停止曾接受兩種以上療法但失敗的患者病情繼續(xù)惡化。