兩種針對特定病理類型肺癌的新藥——AZD9291和Rociletinib即將上市，兩家公司正在準備審批資料。兩種藥物都是第三代EGFR抑制劑，用于EGFR突變陽性、一線EGFR抑制劑有效但后期進展的非小細胞肺癌患者。這類患者中大約60%的疾病進展為產(chǎn)生了新突變所致，即EGFR T790M突變。這一突變對第一代或第二代EGFR抑制劑耐藥，如厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼。（N Engl J Med.2015;372:1689-99）

波士頓Dana-Farbe癌癥中心胸部腫瘤所的Pasi J?nne教授指出，EGFR抑制劑治療10～12個月后，幾乎所有患者都不可避免地會出現(xiàn)疾病進展，然而進展后該選擇何種治療尚不明確，現(xiàn)在終于有了一種好的治療方案。J?nne教授是AZD9191臨床研究的主要負責人。另一項關于Rociletinib的研究與其發(fā)表在同一期《新英格蘭醫(yī)學雜志》上，該研究主要是由麻省總醫(yī)院的Lecia Sequist負責。

研究結果顯示兩種藥物療效相似。在明確含有T790M突變的進展期患者中的亞組分析顯示，兩種藥物的有效率均在60%左右，中位無進展生存期大約10個月。但是兩種藥又有顯著不同，AZD9291每日口服一次，Rociletinib需每日服用兩次，而且Rociletinib可導致血糖升高，AZD9291尚未發(fā)現(xiàn)該種副作用。Sequist教授指出，試驗中高血糖是最常見的3級不良反應（92例患者中，發(fā)生率為47%），但是可通過藥物減量和（或）口服降糖藥物（通常是二甲雙胍）得到有效控制。

患者的耐受性良好

J?nne教授指出，這些三代EGFR抑制劑的特異性更高，其比早期EGFR抑制劑的耐受性更好，尤其是其皮膚毒性和腹瀉的發(fā)生率較早期藥物顯著降低。早期的EGFR抑制劑幾乎均有皮膚毒性，可表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹，也可導致指端皮膚干裂，從而引發(fā)甲床感染。AZD9291幾乎沒有皮膚反應，在大劑量時開始看到一點兒皮膚反應，但80 mg qd的劑量未產(chǎn)生該反應，80 mg qd被選為未來使用的劑量方案。早期EGFR抑制劑產(chǎn)生的腹瀉有時需要抗腹瀉藥物治療，阿法替尼最常見，厄洛替尼也可見該反應，而AZD9291亦未發(fā)現(xiàn)該副作用。

參與AZD9291臨床試驗的患者自主控制用藥，要求盡可能與之前服用1代或2代藥物的方式相同。在問及如何評價服用AZD9291的感受時，他們的反映是天壤之別，服用新藥的感覺好多了，接近發(fā)病前的一般狀態(tài)。

T790M突變患者

AZD9291近期被美國FDA指定為快通道藥物，J?nne教授預計其在年底之前會被批準上市。他還預計其標簽會特別突出該藥用于既往使用EGFR抑制劑后進展的含有T790M突變的患者。

一線EGFR抑制劑耐藥幾乎發(fā)生在所有患者中，大部分（60%）是T790M突變介導的，現(xiàn)在這部分患者有了特異治療方案，但是進展期患者治療方案的選擇需要突變檢測的結果。目前雖然突變檢測需還需要腫瘤組織活檢，但未來或許通過血或尿液中的循環(huán)腫瘤細胞DNA檢測即可獲得突變信息。

J?nne教授指出，如果患者含有T790M突變，這類三代EGFR抑制劑將會有絕對的意義。目前很多EGFR突變陽性的NSCLC患者（西方患者中有10%～15%，亞洲有30%～35%）一線就使用1～2代EGFR抑制劑，這使得他們獲得了大約一年的無病生存期，疾病進展后，如果患者有T790M突變，三代EGFR抑制劑可能會使患者的無病生存期再延長一年，之后如果病情進展，患者可以選擇化療或其他方案，這樣，醫(yī)生將患者的生存期延長了兩倍，最終醫(yī)生希望患者能夠獲得長期生存。但是如果患者沒有該突變，最佳的治療方案尚不明確，可能更建議選擇化療、免疫治療或實驗性聯(lián)合治療，如阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗（一種EGFR單克隆抗體，用于結直腸癌的治療），這是目前正在研究的領域。一線使用三代EGFR抑制劑能否獲益也不明確，亦在臨床研究中。

華盛頓大學醫(yī)學院的Ramaswamy Govindan教授指出，這些研究低估了對進展的EGFR突變患者的活檢組織標本進行重復分子分析的重要性。重復活檢找到T790M突變具有實際意義，在這些藥物上市和廣泛應用前，這些患者應當考慮參加正在進行的T790M特異的EGFR酪氨酸及酶抑制劑的臨床試驗。

（編譯 王靜 審校 李峻嶺）