一篇文章對廣泛認(rèn)可的癌癥形成“突變累積”模型表示質(zhì)疑，并提出了細(xì)胞群受進(jìn)化壓力影響作用的模型。這篇文章認(rèn)為，通常情況下，健康組織環(huán)境的生態(tài)系統(tǒng)可令健康細(xì)胞在與癌癥突變的競爭中勝出;而當(dāng)組織生態(tài)系統(tǒng)因衰老、吸煙或其他刺激因素而發(fā)生改變時，則癌癥突變在此時便突然遇到了最適合自身的環(huán)境，導(dǎo)致這部分細(xì)胞群進(jìn)入超脫了自然選擇的增殖狀態(tài)。(Proc Natl Acad Sci USA, 2015,112(29): 8914–8921)

這一癌癥形成的新概念對癌癥治療和藥物設(shè)計具有深遠(yuǎn)的影響。

科羅拉多大學(xué)癌癥中心基礎(chǔ)科學(xué)副主任暨研究作者James DeGregori博士表示，人們一直以來都在嘗試研制能夠針對癌細(xì)胞中特定突變的藥物。但如果是整個機(jī)體的生態(tài)體系，而不僅是癌癥引發(fā)的突變導(dǎo)致了癌癥的發(fā)生發(fā)展，那便應(yīng)該將能夠促進(jìn)健康細(xì)胞生存的干預(yù)措施和生活方式選擇作為首選，以這種方式抑制癌癥的出現(xiàn)。

研究人員提出的這個模型有助于解決癌癥學(xué)界一個歷史悠久的問題，即Peto悖論——如果癌癥形成的原因是隨機(jī)激活的突變所致，那么大型動物的細(xì)胞數(shù)量更多，低齡發(fā)病的風(fēng)險應(yīng)該更高。但為何形體大小各異、壽命長短不一的各種哺乳動物都多半在高齡時才發(fā)生癌癥?

De Gregori指出，藍(lán)鯨體內(nèi)的細(xì)胞是小鼠的一百多萬倍，壽命是小鼠的50倍左右，但藍(lán)鯨在整個生命周期中發(fā)生癌癥的風(fēng)險并不比小鼠高多少。DeGregori和CU癌癥中心的同事Andrii Rozhok博士認(rèn)為答案除了激活突變之外，癌癥還需要組織環(huán)境出現(xiàn)年齡相關(guān)的變化才可使得癌細(xì)胞的生存與生長不斷進(jìn)化，在競爭中勝過健康細(xì)胞。

考慮一下這兩種進(jìn)化情形：有一塊草坪，草坪健康便可輕松防御蒲公英;而在恐龍時代，環(huán)境一直偏好大型蜥蜴類，后來出現(xiàn)彗星撞進(jìn)，形成了新的環(huán)境，此時的環(huán)境偏好進(jìn)化出能夠良好適應(yīng)新環(huán)境的新物種，包括大型哺乳動物。

從草地的情形分析：健康細(xì)胞是健康身體這個生態(tài)系統(tǒng)中最優(yōu)化的細(xì)胞。而當(dāng)組織生態(tài)系統(tǒng)發(fā)生了變化，如衰老、吸煙等，則癌癥所致突變則常常能更好地利用受損的組織環(huán)境。這種情況下，DeGregori建議，尋求一些能夠支撐健康組織適應(yīng)度的干預(yù)措施更像是給草地施肥，而不是遍地除草。

一些研究表明，能夠引起癌癥的突變并不一定會增加癌細(xì)胞的適應(yīng)度，這些結(jié)果同樣支持DeGregori的模型。實際上，健康的細(xì)胞在健康組織環(huán)境中的優(yōu)化程度很高，出現(xiàn)任意突變都會導(dǎo)致其適應(yīng)度降低。

例如，部分癌細(xì)胞的變異方式是使得自身能夠在進(jìn)展期腫瘤內(nèi)部的缺氧組織環(huán)境中存活。但這種適應(yīng)性變化僅能增加在缺氧組織中的適應(yīng)度。而在健康、富氧的組織中，這種突變則并不具備優(yōu)勢。健康組織中，出現(xiàn)這種突變的細(xì)胞在進(jìn)化過程中輸給了健康細(xì)胞;癌細(xì)胞敗北后死亡，或至少導(dǎo)致細(xì)胞群受到抑制，只能維持很少的數(shù)量。

而當(dāng)組織環(huán)境變化時又會有哪些情況發(fā)生?可以參考恐龍的情形。6500萬年以前，整個地球溫潤潮濕，適合恐龍生存，但也有少量早期哺乳動物穿行而過。隨后巨型彗星撞擊(同時期也有其他環(huán)境改變，但以此為主)，改變了原生態(tài)系統(tǒng)的基本動態(tài)平衡。正是因為生態(tài)系統(tǒng)進(jìn)行了這番調(diào)整，導(dǎo)致了有皮毛或羽毛的恒溫動物最終主宰了地球。

看上去似乎是新的成功基因變化產(chǎn)生了新的成功物種。但在這個例子中，同癌癥一樣，攜帶“新”基因的個體其實可能早已存在，實際上是生態(tài)系統(tǒng)的改變才令其得以開花結(jié)果。但癌癥生物學(xué)家仍然在關(guān)注諸如衰老和吸煙如何誘導(dǎo)新的突變形成，而非著眼于背景因素如何改變組織環(huán)境，繼而改變了對既存突變的選擇結(jié)果。支持這一觀點的DeGregori指出，建立了干細(xì)胞池模型的研究顯示，組織環(huán)境帶來的選擇壓力與決定干細(xì)胞群組成的突變相比力量更為強(qiáng)大。

DeGregori表示，當(dāng)機(jī)體因衰老、吸煙基因遺傳變異或其他因素發(fā)生變化時，改變的實際上是組織生態(tài)系統(tǒng)，導(dǎo)致新的細(xì)胞類型取代了健康細(xì)胞。

當(dāng)然，癌癥發(fā)展需要突變以及其他基因變化。但這些突變?nèi)绾我l(fā)癌癥?可能并不是因為突變意外創(chuàng)造了能夠橫行無忌的“超級細(xì)胞”。機(jī)體中通常一直存在致腫瘤突變，只是被對抗的選擇壓力全面牽制。而當(dāng)組織生態(tài)系統(tǒng)和選擇壓力呈現(xiàn)出一些變化使得癌細(xì)胞突變比正常細(xì)胞更適于生存時，癌細(xì)胞數(shù)量便日益增加，逐漸超過了正常細(xì)胞。

人們能通過一些生活方式選擇避免一部分組織變化，例如可以不吸煙。但不幸的事，人們無法抗拒衰老。但組織環(huán)境可能也有一些特點隨著新療法和新進(jìn)展得以不斷增強(qiáng)，能夠更好、更長時間地抑制癌癥。

(編譯 石磊)