會(huì)上，美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Jonathan Rosenberg等報(bào)告的國際多中心Ⅱ期臨床研究(IMvigor研究)的結(jié)果顯示，靶向PD-L1的新藥Atezolizumab作為轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(mUC)二線治療時(shí)，可改善接受過以鉑類為基礎(chǔ)的、化療后原本預(yù)后不良的mUC患者的臨床獲益。(摘要號(hào) LBA21)

Atezolizumab通過靶向PD-L1的凋亡來調(diào)節(jié)免疫力，顯示出了其在mUC治療中的作用，這是目前很多其他治療無法達(dá)到的。2014年美國FDA已批準(zhǔn)Atezolizumab用于治療表達(dá)PD-L1的mUC患者。

既往納入非小細(xì)胞肺癌患者的臨床研究顯示，該藥治療患者的腫瘤體積縮小程度與其PD-L1的表達(dá)水平成正比。為了探索Atezolizumab對(duì)于局部進(jìn)展的mUC患者的作用，IMvigor210研究納入了316例患者，這些患者在接受以鉑類為基礎(chǔ)的化療中出現(xiàn)了腫瘤進(jìn)展。研究開始后，這些患者以21天為一個(gè)治療周期，每個(gè)周期的第一日靜脈注射Atezolizumab 1200 mg，直到無法獲得臨床獲益。中位治療時(shí)間為12周(0～46周)。

該研究的主要研究終點(diǎn)是總緩解率(ORR)，研究者通過改良的RECIST(1.1版)標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià);次要研究終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)，無進(jìn)展生存(PFS)率，總生存(OS)率和安全性。

在研究中心，通過SP142免疫組化(IHC)試驗(yàn)來評(píng)價(jià)腫瘤組織的PD-L1表達(dá)水平，通過基于抗體的SP142免疫組化試驗(yàn)來評(píng)價(jià)腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞(IC)的PD-L1表達(dá)狀態(tài)。盡管如此，在研究中，患者和研究者都不知道患者自身的PD-L1表達(dá)狀態(tài)。

治療緩解率與PD-L1表達(dá)成正比

至2015年5月5日為止，共獲得311例患者的數(shù)據(jù)以評(píng)價(jià)該藥的療效和安全性。基線信息顯示，62%的患者ECOG PS評(píng)分為1分，所有患者的中位年齡為66歲，78%的患者為男性，31%的患者伴有肝轉(zhuǎn)移。大部分患者都被重復(fù)治療過，40%的患者曾接受過2次或2次以上的系統(tǒng)治療，74%的患者接受過以順鉑為基礎(chǔ)的化療。

根據(jù)PD-L1在所有患者免疫細(xì)胞中的表達(dá)程度來評(píng)價(jià)研究結(jié)果。結(jié)果顯示，所有患者的ORR明顯改善，其中PD-L1高表達(dá)組患者的改善更明顯。經(jīng)改良版RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)后，全體患者的ORR為15%(P=0.0058)，在IC 2/3亞組中，PD-L1表達(dá)少于5%的患者的ORR為18%(P=0.0004)，PD-L1表達(dá)≥5%的患者的ORR為27%(P=0.0001)。

總體而言，12例患者達(dá)到了完全緩解(CR)，35例患者達(dá)到部分緩解(PR)。此外，15例患者被觀察到符合改良版RECIST評(píng)估的CR/PR，但未獲證實(shí)。在中位隨訪時(shí)間24周時(shí)，所有患者的中位PFS為2.1個(gè)月。

在研究結(jié)束時(shí)，中位DoR仍未到達(dá)。盡管如此，在最小隨訪時(shí)間24周中，92%的緩解患者(47例患者中的43例)仍保持緩解狀態(tài)。OS的具體數(shù)據(jù)未發(fā)布，但是PD-L1高表達(dá)患者的OS有改善。

66%的患者出現(xiàn)了治療相關(guān)的不良反應(yīng)事件(AE)，15%的患者出現(xiàn)了3～4級(jí)的治療相關(guān)不良反應(yīng)事件。最常見的不良反應(yīng)事件是乏力(6例，2%)。3%的患者由于出現(xiàn)不良反應(yīng)事件而終止了治療。

或?qū)⒏淖兾磥矶€治療的格局

來自荷蘭鹿特丹伊拉斯謨MC大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Ronald de Wit教授對(duì)這一研究結(jié)果進(jìn)行了討論，并提到傳統(tǒng)化療作為mUC的二線治療不是非常有效。在美國廣泛使用的藥物是多西他賽，而在歐洲某些國家長(zhǎng)春氟寧更常用。將來的二線治療是以PD-L1為靶點(diǎn)的Atezolizumab治療，以PD-1為靶點(diǎn)的Pembrolizumab治療及多西他賽聯(lián)合以VERFR-2為靶點(diǎn)的Ramucirumab治療。IMvigor 210研究中使用VENTANA PD-L1 (SP142) CDx試驗(yàn)提前測(cè)量了腫瘤浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞，使用 IHC評(píng)分系統(tǒng)來評(píng)價(jià)了PD-L1的表達(dá)水平。該研究結(jié)果顯示該藥物很有應(yīng)用前景，但是需要等待Ⅲ期研究(Imvigor和Keynote等研究)來進(jìn)一步確認(rèn)。此外，識(shí)別出可能受益的患者也很重要，De Wit教授希望IHC最終可以在這方面有所幫助。

綜上，研究者總結(jié)，IMvigor 210研究是第一項(xiàng)探究PD-L1/PD-1靶向藥物在mUC中應(yīng)用價(jià)值的Ⅱ期臨床研究。該藥物用于以往未接受治療或鉑制劑不耐受患者的研究正在進(jìn)行，是一項(xiàng)對(duì)比Atezolizumab和化療的Ⅲ期臨床研究。

這項(xiàng)研究已經(jīng)到達(dá)其主要研究終點(diǎn)，包括之前接受過鉑類藥物治療的患者的可耐受緩解率。研究數(shù)據(jù)顯示免疫細(xì)胞更高PD-L1表達(dá)水平與更高的總緩解率、更長(zhǎng)的生存期有關(guān)。

(編譯 湯星星 審校 張寧)