德國的一項最新研究顯示，盡管貝伐珠單抗單藥組達到預定的非劣效終點，但對于誘導治療接受了氟尿嘧啶、奧沙利鉑和貝伐珠單抗方案的患者而言，維持治療時貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿密嘧啶也許是更好的選擇，因為可以按計劃中斷起始聯(lián)合治療而不影響疾病控制時間。僅有少部分患者在疾病首次進展后再次接受了誘導方案，因而認為主要終點至治療方案失敗時間(TFS)無意義以及與臨床無關。在未來探討維持治療的研究中，應考慮將無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)作為主要研究終點。(Lancet Oncol.2015年9月8日在線版)

轉移性結直腸癌患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療后，最佳維持治療策略目前并無定論。本研究旨在探討經(jīng)過氟尿嘧啶、奧沙利鉑聯(lián)合貝伐珠單抗一線誘導治療后，停止治療或貝伐珠單抗單藥是否不劣于貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶繼續(xù)治療。

在這項開放、非劣效性、隨機的Ⅲ期臨床試驗中，納入了來自德國55所醫(yī)院、51個私人診所滿足以下條件的患者：年齡18歲及以上，組織學確診為轉移性結直腸癌，既往未接受過針對轉移的抗腫瘤治療，ECOG PS評分0~2分，足夠的骨髓、肝臟、腎臟功能，沒有出現(xiàn)1級以上神經(jīng)病變，有可測量病灶。

經(jīng)過24周貝伐珠單抗聯(lián)合含氟尿嘧啶、亞葉酸、奧沙利鉑或含奧沙利鉑、卡培他濱化療方案誘導治療后，沒有疾病進展的患者被1:1:1隨機分組至貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶組、貝伐珠單抗單藥組或停止治療組。

所有患者和研究者都知曉分組情況。分層因素包括反應狀態(tài)、終止奧沙利鉑、既往輔助治療應用過奧沙利鉑及ECOG PS評分情況。疾病第一次進展時，按方案設計可以再次引入誘導治療方案。

主要研究終點是TFS：從隨機分組至維持治療后的第二次進展(如果存在二次誘導)、死亡或開始新的治療。如果患者沒有接受二次誘導治療，TFS將等于第一次疾病進展時間。非劣效的評估界限為單側98.8%CI的上限1.43。在意向治療人群中進行分析。本研究已經(jīng)完成患者招募，隨訪還在繼續(xù)，并在網(wǎng)站中已注冊，編號為NCT00973609。

2009年9月17日至2013年2月21日，共有837例入組，472例被隨機分組，其中158例被隨機入氟尿嘧啶聯(lián)合貝伐珠單抗組，156例入貝伐珠單抗單藥組，剩余158例為停止治療組。中位隨訪時間17個月。

氟尿嘧啶聯(lián)合貝伐珠單抗組中位TFS為6.9個月，貝伐珠單抗單藥組為6.1個月，而停止治療組為6.4個月。貝伐珠單抗單藥組非劣效于標準氟尿嘧啶聯(lián)合貝伐珠單抗組(HR=1.08，P=0.53，單側99.8%CI的上限為1.42)，而停止治療組沒有達到非劣效終點(HR=1.26，P=0.056，單側99.8%CI的上限為1.65)。試驗中按照原治療方案第一次進展后再次啟用初始誘導方案的患者很少，氟尿嘧啶聯(lián)合貝伐珠單抗組有30例(19%)，貝伐珠單抗單藥組為67例(43%)，而停止治療組為73例(46%)。

最常見的3級不良反應為感覺神經(jīng)病變(氟尿嘧啶聯(lián)合貝伐珠單抗組有21例(13%)，貝伐珠單抗單藥組有22例(14%)，停止治療組有12例(8%)。

(編譯 王碩 審校 羅穎 劉云鵬)

中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 劉靜 劉云鵬教授述評:

晚期大腸癌的維持治療理念近年來逐漸被腫瘤學界接受，并已獲得國際及國內指南的推薦。經(jīng)誘導治療后疾病得到控制的患者，可在停用方案中毒性較大的藥物，僅用副作用輕的藥物維持，眾多研究已證實耐受性良好，且不會損失生存期。目前業(yè)內關于維持治療尚有爭議的問題主要有以下兩個方面：

(一)用哪種藥物維持。維持治療方案主要包括三種模式：單藥靶向，靶向聯(lián)合氟尿嘧啶，以及單藥氟尿嘧啶。不同的研究采用的維持方法不同，結果也不盡相同。在這項來自歐洲的AIO 0207研究中，貝伐珠單抗單藥維持不劣于貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶。然而，綜合其他研究和meta分析結果，目前仍認為貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶是維持治療更為合理的選擇。

(二)維持治療進展后是重新啟用原方案還是改為二線治療。在AIO 0207研究以及另一項評估維持治療的CAIRO 3研究中，方案設計均是在維持治療進展后重新啟用初始誘導方案(re-induction)，但實際上兩項研究中re-induction率均未過半，提示這種治療模式在臨床實踐中的可操作性不強。

此外，目前所有的維持治療研究均僅能延長PFS，而OS無獲益。因此，從經(jīng)濟效益比的角度來講，不加選擇的對所有患者進行維持治療似乎并不合適，如能甄別出能獲得生存獲益的患者，才是更合理的選擇。