有口腔癌前病變的人群，是發(fā)生頭頸鱗癌(HNSCC)或口腔癌的高危人群。因?yàn)楸砥どL(zhǎng)因子受體(EGFR)在口腔上皮癌變過程中發(fā)揮重要作用，或許可用EGFR抑制劑來化學(xué)預(yù)防。由此開展的第一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果令人失望了，這是第一項(xiàng)癌癥預(yù)防的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)。

該項(xiàng)代號(hào)為EPOC的研究顯示，EGFR抑制劑厄洛替尼用于預(yù)防口腔癌發(fā)生似無效。(JAMA Oncol. 2015年11月5日在線版)

EPOC為何折翼?

該研究在入組患者時(shí)除選有癌前病變者，還通過活檢檢測(cè)分子表達(dá)譜，精選了有雜合性缺失(LOH)人群?；蛟S正是因?yàn)閷OH作為入組標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致該研究失敗。LOH是預(yù)后標(biāo)志物，目前尚無臨床前證據(jù)顯示LOH可作為厄洛替尼治療的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，EGFR基因拷貝數(shù)也如此。

精準(zhǔn)化學(xué)預(yù)防極具前景，雖然厄洛替尼化學(xué)預(yù)防口腔癌失敗了，但對(duì)今后此類研究的開展仍有提示作用。匹茲堡大學(xué)癌癥中心的Julie E. Bauman教授評(píng)論指出，畢竟該研究前瞻性地驗(yàn)證了針對(duì)經(jīng)分子標(biāo)志物選擇的高危人群，及將無癌生存期作為終點(diǎn)指標(biāo)的臨床試驗(yàn)可行性，或開啟HNSCC化學(xué)預(yù)防類臨床試驗(yàn)的先河。

EPOC研究的詳情

該研究入組375例有LOH檢測(cè)結(jié)果的受試者(有無口腔癌均可)，150例受試者按照1:1的比例被隨機(jī)分入厄洛替尼組和安慰劑組接受為期1年的治療，無LOH的受試者接受觀察直至進(jìn)展為口腔癌。厄洛替尼組受試者的用藥劑量為150 mg/d，允許視不良反應(yīng)情況減量至100mg/d或50 mg/d。

中位隨訪35個(gè)月。厄洛替尼組和安慰劑組受試者的3年無癌生存率分別為70%和74%(HR=1.27，95%CI 0.68~2.38;P=0.45)。亞組分析顯示，輕/中度不典型增生、重度不典型增生及EGFR基因拷貝數(shù)升高對(duì)厄洛替尼組受試者的生存無顯著影響。LOH陽(yáng)性受試者及無LOH受試者的3年無癌生存率分別為87%和74%，差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，證實(shí)LOH為預(yù)后標(biāo)志物。

EPOC研究帶給我們的啟示

M.D. Anderson癌癥中心的William N. William教授表示，研發(fā)化學(xué)預(yù)防藥物最大的挑戰(zhàn)之一就是區(qū)分患癌風(fēng)險(xiǎn)最高的人群，并非所有癌前病變都進(jìn)展為口腔癌，通過分子標(biāo)志物檢測(cè)或可幫助鎖定最高風(fēng)險(xiǎn)人群。該研究顯示LOH可作為一種癌癥風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物及用來判斷預(yù)后的指標(biāo)。

EPOC研究帶給我們的啟示

Bauman認(rèn)為：該研究若要成功需要克服三點(diǎn)阻礙。首先是定義出需要干預(yù)的患癌高危人群，其次是無癌人群長(zhǎng)期給予毒性藥物，最后是將臨床前研究結(jié)果成功轉(zhuǎn)化到臨床實(shí)踐。雖然該研究在攻克第一障礙成功了，但無法攻克后兩個(gè)障礙導(dǎo)致試驗(yàn)失敗。

(編譯 王利軍)