美國(guó)賓州大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Sinisa Dovat等報(bào)告，針對(duì)急性B淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)，中美同行共同研發(fā)了一種新方法來增強(qiáng)和修復(fù)腫瘤抑制因子的活性，并在臨床前期模型中取得良好的療效。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為治療多種類型白血病的新藥研發(fā)鋪平了道路。(Blood. 2015, 126(15): 1813.)

研究背景

B-ALL是一種侵襲性腫瘤。在美國(guó)，每年大約有2600例兒童和1900例成人罹患B-ALL。得益于過去半個(gè)世紀(jì)中化療的發(fā)展，患者的生存率已被提高，但是每年仍有大約1000例美國(guó)人死于該疾病，主要死于高危型B-ALL。

Dovat介紹：雖然多數(shù)高危型B-ALL患者治療后會(huì)復(fù)發(fā)，但大多數(shù)患者都有一個(gè)共同點(diǎn)，即削弱Ikaros蛋白活性能阻止白血病的發(fā)生和進(jìn)展。健康人群的DNA中Ikaros基因有兩個(gè)拷貝，但高危B-ALL患者中該基因的一個(gè)拷貝缺失或存在突變。這導(dǎo)致無(wú)法增強(qiáng)Ikaros的功能。因此，B-ALL目前的治療目標(biāo)是針對(duì)促進(jìn)白血病的途徑而不是針對(duì)抗白血病的途徑。

Ikaros的作用

Dovat等研究B-ALL中Ikaros功能損傷的原因，證實(shí)Ikaros是阻止白血病的一種機(jī)制。Ikaros能結(jié)合DNA，并調(diào)節(jié)的細(xì)胞中大量基因的活性。Ikaros有控制基因活性的能力，防止血細(xì)胞無(wú)限繁殖，使其成為血細(xì)胞功能的主控調(diào)節(jié)器。如果Ikaros的功能減退或受損，血細(xì)胞逃離其控制并開始快速繁殖，這將會(huì)導(dǎo)致高危型白血病。這有助于研究者開發(fā)一種針對(duì)和提高該蛋白活性的藥物。

在這項(xiàng)研究中，通過靶向于酪蛋白激酶2(CK2，在白血病細(xì)胞中活性尤高)，患者體內(nèi)另一條功能正常的Ikaros基因恢復(fù)了Ikaros蛋白的功能，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。因此，新型藥物可以抑制CK2，大大降低癌細(xì)胞增殖和存活，對(duì)B-ALL患者的癌細(xì)胞有很強(qiáng)的治療效果。

研究者說

Dovat解釋：“在高危型B-ALL中，Ikaros一個(gè)拷貝缺失或突變，在高水平的CK2環(huán)境下，另一拷貝所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)功能相對(duì)不足。我們的研究是第一次嘗試使用這種策略設(shè)計(jì)白血病的治療方案。這種治療靶向?qū)е掳┌Y或白血病的蛋白質(zhì)，增強(qiáng)了抗白血病蛋白質(zhì)的功能，是一種很少使用的方式。”

Dovat等現(xiàn)在正在研究CK2抑制劑的最佳劑量，并研究如何將新型藥物加入到現(xiàn)有的治療方案中。除了B-ALL外，該發(fā)現(xiàn)對(duì)其他類型的白血病有正面影響，如急性髓系白血病和T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病，以及其他Ikaros功能的喪失癌癥。研究人員計(jì)劃測(cè)試這些疾病中CK2抑制劑的作用。

(編譯 李洪照 審校 王化泉)