對于霍奇金淋巴瘤患者來說，長期幸存與治愈除了取決于治療費用，還有一個很顯著的因素。2015年早些時候，荷蘭癌癥研究所的研究者稱：霍奇金淋巴瘤患者隨著幸存時間延長，其發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險也增加。最近，該研究組的最新研究成果顯示，生存40年以上的霍奇金淋巴瘤患者中，繼發(fā)癌癥的累積發(fā)生率為48.5%。(N Engl J Med. 2015, 373: 2499-2511.)

此研究的第一作者M(jìn)ichael Schaapveld表示：“伴隨著20世紀(jì)90年代對霍奇金淋巴瘤治療的進(jìn)步，我們希望看到患者在獲得長期生存的同時降低其繼發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率。不幸的是，結(jié)果并非如此”。

曼徹斯特大學(xué)的John Radford與Dana-Farber癌癥研究所的Dan L. Longo在同期述評中指出：“從這些數(shù)據(jù)可清晰地看出——放射治療和包含烷化劑化療的應(yīng)用會增加患者繼發(fā)癌癥的遠(yuǎn)期發(fā)生率”。

研究數(shù)據(jù)提示繼發(fā)癌癥風(fēng)險高

為了分析繼發(fā)癌癥的發(fā)生情況，該研究入組3905例于1965~2000年接受治療的荷蘭霍奇金淋巴瘤患者?；颊叽_診時的年齡為15~50歲，治療后幸存時間至少5年。從病例資料中獲取的患者繼發(fā)癌癥信息包括診斷日期、形態(tài)學(xué)特征和治療情況;此外，患者信息也來自于發(fā)送到全科手里的調(diào)查問卷與荷蘭癌癥登記處的記錄。

幸存的患者中，男性為2207例，女性為1698例;約50%的患者在1989~2000年接受過治療，約30%的患者在1977~1988年接受過治療，20%的患者在1965~1976年接受過治療。27%的患者僅接受放射治療，12%的患者僅接受化療，61%的患者接受放療聯(lián)合化療?；颊唛_始接受治療的中位年齡為28.6歲，中位隨訪時間為19.1年，27.5%的患者隨訪時間至少25年。

隨訪期間，在幸存的908例患者中診斷出1055個繼發(fā)癌癥病灶，此發(fā)生率為正常人群的4.6倍。在隨訪30年時，患者繼發(fā)癌癥的累積發(fā)生率為33.2%，同期普通人群的發(fā)生率為9.6%;在隨訪40年時，患者繼發(fā)癌癥的累積發(fā)生率為48.5%，同期普通人群的發(fā)生率為19.0%。

繼發(fā)腫瘤前三位依次為乳腺癌、肺癌和胃腸道腫瘤。隨訪30年，患者乳腺癌的累積發(fā)生率為16.6%，下呼吸道腫瘤的為7.1%，胃腸道腫瘤的為7.0%，非霍奇金淋巴瘤的為3.7%。在所有霍奇金淋巴瘤患者(男性與女性)中，繼發(fā)乳腺癌患者占20.4%;但是在女性患者中，繼發(fā)乳腺癌患者占40.5%。1965~1976年、1977~1988年和1989~2000年三個時間段內(nèi)繼發(fā)癌癥的累積發(fā)生率并無顯著差異。

Schaapveld等總結(jié)：“霍奇金淋巴瘤幸存者40年后的繼發(fā)癌癥風(fēng)險仍很高。盡管治療方法有所進(jìn)步，現(xiàn)今治療與既往治療相比，霍奇金淋巴瘤患者繼發(fā)實體瘤的風(fēng)險并不更低”。

治療方法雖有改進(jìn)，但繼發(fā)癌癥風(fēng)險居高

針對霍奇金淋巴瘤患者治療方法的改進(jìn)問題，Schaapveld表示：“從20世紀(jì)80年代中期到90年代初期，大多數(shù)患者接受大范圍的放射治療，許多患者接受膈下治療。在90年代中期，我們縮小了治療野，僅照射患病的淋巴結(jié)區(qū)域?！钡隧椗e措并未改善患者的長期生存獲益。接受膈上放療患者的繼發(fā)癌癥風(fēng)險為普通人群的6.3倍;未接受膈上放療患者的繼發(fā)癌癥風(fēng)險為普通人群的2.1倍。相似的結(jié)果也見于接受膈下放療的患者。

但是仍存在一些較有希望的跡象：接受小范圍放療(如，膈上區(qū)域不包括腋窩的放療)患者與接受較大范圍化療的患者相比，繼發(fā)癌癥風(fēng)險會降低27%。與此相似，如果接受更多的減少放射強(qiáng)度的放療與減少放療區(qū)域的放療，患者繼發(fā)乳腺癌風(fēng)險會降低63%。

不幸的是，從20世紀(jì)90年代開始，繼發(fā)乳腺癌風(fēng)險就未曾低于過去二十年的結(jié)果。Schaapveld認(rèn)為：治療中并未完全采用更加現(xiàn)代化的放療技術(shù)，甚至化療方案的改變可能均會導(dǎo)致這種后果。由于許多女性更年期提前，Schaapveld等降低了烷化劑的劑量以保留患者的生育能力;但是，因為烷化劑抑制卵巢功能可能有利于降低乳腺癌的發(fā)生率，隨著低劑量烷化劑的應(yīng)用，此種作用也隨之消失。即使這些解釋完全可信，但仍然存在另一種可能性。即，即便小劑量放療與小野放療與繼發(fā)癌癥風(fēng)險相關(guān)，評估現(xiàn)代放療技術(shù)治療患者的繼發(fā)癌癥風(fēng)險更為重要。

研究結(jié)果具有顯著臨床實踐意義

這些觀察結(jié)果如何被應(yīng)用到霍奇金淋巴瘤長期生存患者的臨床管理中去?

Schaapveld等表示：“在荷蘭，我們已經(jīng)建立了幸存者診所，以篩查繼發(fā)癌癥患者。除此以外，當(dāng)發(fā)現(xiàn)一例新的患者時，我們通過評價患者的放療受益情況來平衡患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險。首先，我們需要盡可能地降低霍奇金淋巴瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險，其次，我們需要權(quán)衡治療的度，以盡量降低患者的繼發(fā)癌癥風(fēng)險。

該研究的各位評論專家同意上述觀點。他們認(rèn)為，應(yīng)該為目前的霍奇金淋巴瘤幸存者提供有關(guān)風(fēng)險的信息，篩查相關(guān)指標(biāo)，毫不遲疑地對任何出現(xiàn)的癥狀進(jìn)行認(rèn)真的檢查，以規(guī)范繼發(fā)癌癥的診斷。

對于未來的新發(fā)患者，尤其是預(yù)后最不好的患者，迫切地需要通過設(shè)計、評估與實施個性化的治療策略，確定最大毒性劑量，使預(yù)后最差的患者群能夠從強(qiáng)化治療中獲益。整個腫瘤學(xué)學(xué)科都有責(zé)任共同實現(xiàn)這些目標(biāo)。

因為只有這樣做，影響霍奇金淋巴瘤幸存者治療后長期生存與生活質(zhì)量的繼發(fā)癌癥的發(fā)生率才會被降低。Schaapveld介紹，2005年以后，放射治療只照射相關(guān)淋巴結(jié)，照射的劑量也降低了很多。他熱切希望這些進(jìn)步能使患者受益，但這需要等待15~20年后進(jìn)行結(jié)果評價。除此以外，當(dāng)發(fā)現(xiàn)一例新患者時，醫(yī)生需要評價患者的放療受益情況以平衡其復(fù)發(fā)風(fēng)險。

(編譯 劉科宇 審校 邱林)