蘇黎世大學(xué)附屬醫(yī)院Roger Stupp等報(bào)告的一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果表明，針對(duì)已完成標(biāo)準(zhǔn)放化療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，在替莫唑胺維持治療基礎(chǔ)上加入腫瘤治療電場(chǎng)(TTFields)可顯著改善患者的生存率。(JAMA.  2015, 314: 2535-2543.)

研究背景

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)的一種高度侵襲性的惡性腫瘤，其治療方法在十多年以來(lái)均無(wú)顯著進(jìn)展，患者的5年生存率僅為5%。標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括，最大程度確保安全的前提下進(jìn)行的手術(shù)切除或診斷性活檢，隨后予以放療(60 Gy)聯(lián)合每日替莫唑胺化療，之后則進(jìn)行6~12個(gè)月的替莫唑胺維持治療。

TTFields是一種抗有絲分裂療法，通過(guò)置于頭皮(剃發(fā))處的四個(gè)傳感器陣列發(fā)射中低頻(200 kHz)可變電場(chǎng)，阻斷特定細(xì)胞的分裂進(jìn)程。

研究結(jié)果

該研究原計(jì)劃入組700例患者，從2009年07月至2014年11月，分別于美國(guó)、加拿大、歐洲、以色列、韓國(guó)的83個(gè)研究中心共計(jì)入組了695例患者。患者中位年齡為57歲，66%為男性。

符合條件的患者均為經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的幕上腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(世界衛(wèi)生組織分級(jí)為Ⅳ級(jí)星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤)，于最大程度確保安全的前提下適時(shí)接受了減瘤術(shù)或活檢后經(jīng)判定為疾病無(wú)進(jìn)展，并已完成了替莫唑胺合并放化療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

中位卡氏評(píng)分(KPS)為90%。約有64%的患者接受了全切術(shù)，另有11%僅接受了診斷性活檢。完成放化療后，患者被隨機(jī)(2︰1)分入TTFields聯(lián)合替莫唑胺組或替莫唑胺單藥維持治療組。TTFields治療不間斷(>18小時(shí)/天)。替莫唑胺(每天，150~200 mg/m2)則以28天為一個(gè)療程，每個(gè)療程給藥5天。

中期分析顯示，210例患者隨機(jī)進(jìn)入TTFields聯(lián)合替莫唑胺組，105例進(jìn)入替莫唑胺單藥組，中位隨訪38個(gè)月(18~60個(gè)月)。TTFields加替莫唑胺組中，意向性治療人群的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為7.1個(gè)月(95%CI 5.9~8.2個(gè)月)，替莫唑胺單藥組的則為4.0個(gè)月(95%CI 3.3~5.2個(gè)月;HR=0.62，98.7%CI 0.43~0.89，P=0.001)。

TTFields聯(lián)合替莫唑胺組中，符合方案人群的中位總生存期(OS)為20.5個(gè)月(95%CI 16.7~25.0個(gè)月)，替莫唑胺單藥組的則為15.6個(gè)月(HR=0.64，99.4% CI 0.42~0.98，P=0.004)。

聯(lián)合治療與替莫唑胺單藥治療相比，全身不良反應(yīng)并無(wú)顯著差異。但聯(lián)合治療組的患者中，局部皮膚不良反應(yīng)事件的發(fā)生率較高，研究者認(rèn)考慮為醫(yī)療器械傳感器陣列下方的皮膚接觸反應(yīng)所致，包括輕中度皮膚刺激、輕度焦慮、困惑、失眠以及頭痛。

兩組患者的癲癇發(fā)生率基本一致，聯(lián)合治療組為7%，單藥治療組為8%。有12例患者死亡，經(jīng)判定，死因與其所接受的輔助治療無(wú)關(guān)(聯(lián)合治療組為3.9%，替莫唑胺單藥組為4%)。

研究者說(shuō)

Stupp表示，該結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了神經(jīng)腫瘤和腦癌領(lǐng)域的預(yù)期，實(shí)證表明加入TTFields是有效的抗癌療法，目前正在著手考察其在其他腫瘤中的應(yīng)用情況。該研究的期中分析結(jié)果遠(yuǎn)高于預(yù)期，因此試驗(yàn)已終止，以便所有參研受試者均可接受聯(lián)合療法治療。

Stupp指出，一旦獲得了695例隨機(jī)分組患者的全面隨訪信息，便能夠更進(jìn)一步區(qū)分出哪些患者更可能對(duì)該療法產(chǎn)生應(yīng)答并從中獲益。由于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療成功經(jīng)驗(yàn)較少，因此這種新療法背后的機(jī)制仍然未知。而該研究報(bào)告的生存獲益較為理想，因此有必要加快理解TTFields療效機(jī)制的進(jìn)程，可能需要建立一些目前尚未開(kāi)展的大型動(dòng)物模型。

杜克大學(xué)的John H. Sampson認(rèn)為該研究的設(shè)計(jì)存在一定的問(wèn)題。他指出，生存益處可能與設(shè)備的使用有關(guān)，設(shè)備可能的確有用，但同時(shí)也存在患者堅(jiān)持使用的偏倚情況。這項(xiàng)研究中無(wú)法辨明這一點(diǎn)。只有在一個(gè)沒(méi)有堅(jiān)持使用的患者亞群中觀察到了一致的生存獲益結(jié)果，才能夠把問(wèn)題解釋清楚。

 (編譯石磊)