最新黑色素瘤研究進(jìn)展解讀
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 郭軍
自免疫治療Ipilimumab在黑色素瘤的治療中取得了令人矚目的成就以來,近年黑色素瘤治療的發(fā)展可謂日新月異。黑色素瘤亦成為腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。2016年剛剛?cè)氪?,就有大?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41101.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">黑色素瘤方面的新研究結(jié)果被先后報(bào)道。這里對(duì)近期部分研究結(jié)果予以短評(píng)。
靶向治療仍是焦點(diǎn)
美國臨床腫瘤學(xué)雜志(J Clin Oncol.)報(bào)道了一項(xiàng)最新研究,對(duì)BRAFV600突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤經(jīng)Dabrafenib和Trametinib聯(lián)合治療的總生存和持續(xù)性反應(yīng)進(jìn)行了總結(jié)性報(bào)道。該項(xiàng)研究入組了Ⅰ期、Ⅱ期臨床研究中未使用過BRAF抑制劑、含BRAF V600突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者,統(tǒng)計(jì)了經(jīng)Dabrafenib和Trametinib聯(lián)合治療后獲得持續(xù)性療效和長期生存的數(shù)據(jù)。
分析發(fā)現(xiàn):Dabrafenib和Trametinib聯(lián)合靶向治療后,患者的中位總生存期(OS)超過2年,約20%患者經(jīng)治療3年,疾病仍穩(wěn)定。既往部分學(xué)者報(bào)道靶向治療有效率高,但OS時(shí)間受限;但此項(xiàng)回顧性分析顯示,相當(dāng)部分的患者有效,亦有可以媲美免疫治療的有效時(shí)間。所以靶向治療的耐藥機(jī)制及有效時(shí)間顯著患者的基因免疫微環(huán)境特點(diǎn),將是今后深入研究的熱點(diǎn)。
免疫治療另辟蹊徑
Ipilimumab已被證實(shí)可延長晚期黑色素瘤患者的總生存期;但其有效率低,獲益人群有限,一直都是困擾臨床醫(yī)生的問題。聯(lián)合治療無疑是解決這一難題的途徑之一。TriMixDC-MEL是將合成的mRNA通過電穿孔的方法植入負(fù)載自體黑色素細(xì)胞的樹突狀細(xì)胞,來自比利時(shí)的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究將兩者聯(lián)合,以探索二者在非初治惡性黑色素瘤患者中的作用。結(jié)果顯示6個(gè)月的疾病控制率為51%,總有效率為38%,優(yōu)于Ipilimumab單藥。雖然僅為一個(gè)小樣本Ⅱ期研究,但為免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑聯(lián)合細(xì)胞免疫治療開辟了一條新的路徑。
外科治療及輔助治療
仍有探尋空間
與剛剛進(jìn)入佳境的內(nèi)科治療相比,黑色素瘤外科治療趨于標(biāo)準(zhǔn)化。但對(duì)厚度超過2 mm的皮膚黑色素瘤患者行切除手術(shù)時(shí)應(yīng)選擇多大的切緣,及寬切緣對(duì)患者生存的獲益,一直存在爭議。一項(xiàng)多中心大樣本、中位隨訪8.8年的隨機(jī)對(duì)照研究顯示,對(duì)原發(fā)于軀干或四肢(除外手掌、足底)、厚度大于2 mm的局限期黑色素瘤,1 cm切緣組患者的死亡人數(shù)多于3 cm切緣組(253例 vs 241例),但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。預(yù)計(jì)需要回答寬切緣對(duì)生存的影響,尚需擴(kuò)大樣本,延長隨訪時(shí)間;而對(duì)于厚度較薄、伴隨較差預(yù)后危險(xiǎn)因素的黑色素瘤,擴(kuò)切1 cm是否足夠仍需要更多的隨機(jī)研究來解決。
大劑量干擾素目前是高危皮膚黑色素瘤術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案。一項(xiàng)名為陽光地帶的研究再次分層評(píng)價(jià)了大劑量干擾素輔助治療(HDI)及淋巴結(jié)清掃術(shù)(CLND)在前哨淋巴結(jié)(SLN)活檢患者中的療效。陽光地帶研究提示,僅單個(gè)SLN陽性的患者,無法從HDI輔助治療中獲益。而對(duì)于病理及免疫組化陰性但RT-PCR陽性的患者,CLND及CLND+HDL均無法延長OS。這項(xiàng)研究結(jié)果提示,HDI輔助治療的獲益人群仍需要被細(xì)致分層,而部分高危黑色素瘤的輔助治療方案仍需要進(jìn)一步探索。
總之,黑色素瘤治療的進(jìn)展是迅速而令人欣喜的,但仍有諸多問題需要研究者們努力探索答案。
研究一
BRAF V600突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤
經(jīng)Dabrafenib和Trametinib聯(lián)合治療的總生存和持續(xù)性反應(yīng)
澳大利亞悉尼大學(xué)Georgina V. Long等報(bào)道的一項(xiàng)最新研究,對(duì)BRAF V600突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤經(jīng)Dabrafenib和Trametinib聯(lián)合治療的總生存和持續(xù)性反應(yīng)進(jìn)行總結(jié)報(bào)道。(J Clin Oncol. 2016年1月25日在線版)
該項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)Ⅰ期、Ⅱ期臨床研究中未使用過BRAF抑制劑、含BRAF V600突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者,經(jīng)Dabrafenib和Trametinib聯(lián)合治療后獲得持續(xù)性療效和長期生存的數(shù)據(jù),對(duì)其總生存(OS)和臨床特征進(jìn)行總結(jié)。
共納入研究中非隨機(jī)組(B組)和隨機(jī)組(C組)中未使用過BRAF抑制劑、使用Dabrafenib 150 mg bid+Trametinib 2mg Qd聯(lián)合治療的患者數(shù)據(jù),分別分析其PFS(PFS)和OS。并結(jié)合持續(xù)性反應(yīng)和OS,分析患者的基線特征和臨床因素。
結(jié)果顯示,對(duì)78例患者進(jìn)行分析,B組患者(24例)1年、2年、3年的PFS率分別為44%,22%,18%,C組54例則分別為41%,25%和21%。兩組的中位OS各為27.4個(gè)月和25個(gè)月。B組患者1年、2年、3年OS率分別為72%、60%和47%,C 組則為80%、51%和 38%。轉(zhuǎn)移臟器少于3個(gè),基線LDH低的患者生存期延長。LDH正常的患者3年OS率達(dá)62%,CR患者的3年OS率達(dá)63%。
因此,研究者得出以下結(jié)論:未經(jīng)BRAF抑制劑治療、含BRAF V600突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者,經(jīng)Dabrafenib和Trametinib聯(lián)合治療后,中位OS超過2年。約20%患者經(jīng)治療3年,疾病仍穩(wěn)定。如果患者基線狀態(tài)時(shí)預(yù)后特征良好,則提示可能會(huì)獲得持續(xù)性療效。
研究二
一項(xiàng)隨機(jī)研究的長期隨訪結(jié)果
高危、原發(fā)皮膚黑色素瘤的擴(kuò)切范圍:寬切緣或窄切緣?
英國馬斯登皇家醫(yī)院的Andrew J Hayes等報(bào)告的一項(xiàng)研究顯示,對(duì)于原發(fā)于軀干和四肢、厚度大于2 mm的皮膚黑色素瘤患者,1 cm切緣是不夠的。當(dāng)前指南建議對(duì)于厚度大于2 mm的患者應(yīng)擴(kuò)切2 cm時(shí),厚度更薄的黑色素瘤則只需要擴(kuò)切1 cm。對(duì)于厚度較薄、伴較差預(yù)后因素的黑色素瘤患者,擴(kuò)切1 cm是否足夠仍需要更多的隨機(jī)研究來釋疑。(Lancet Oncol. 2016年1月11日在線版)
長期以來,對(duì)厚度超過2mm的皮膚黑色素瘤,手術(shù)切除時(shí)應(yīng)選擇多大的切緣一直存有爭議。既往一項(xiàng)中位隨訪5年的研究將皮膚黑色素瘤患者隨機(jī)分為窄切緣組(1 cm)和寬切緣組(3 cm),結(jié)果顯示窄切緣組患者的局部復(fù)發(fā)率更高,兩組患者在總生存期方面則無顯著差異。
59家醫(yī)院(英國57家,波蘭1家,南非1家)參與了該項(xiàng)隨機(jī)、開放、多中心臨床研究。目前研究人員針對(duì)該研究作了長期生存分析,將原發(fā)于軀干或四肢(除外手掌、足底)、厚度大于2 mm的局限期黑色素瘤患者按1︰1的比例隨機(jī)分組至1 cm切緣組和3 cm切緣組接受擴(kuò)切手術(shù)。分層因素包括研究中心和初次切除范圍。研究終點(diǎn)為總生存期和黑色素瘤相關(guān)生存期。數(shù)據(jù)分析在意向治療人群中進(jìn)行。
結(jié)果顯示,1992年12月16日至2001年5月22日,900例患者被隨機(jī)分入1 cm切緣組(453例)或3 cm切緣組(447例)。中位隨訪8.8年時(shí),494例患者死亡,其中359例死于黑色素瘤;即,1 cm組有194例死于黑色素瘤,3 cm切緣組有165例死于黑色素瘤。雖然1 cm切緣組的總死亡人數(shù)高于3 cm切緣組(253例vs241例),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1 cm組中有35例(8%)患者存在手術(shù)并發(fā)癥,而3 cm組中則有65例(15%)患者存在手術(shù)并發(fā)癥。
研究三
室內(nèi)日光浴可加劇年輕女性黑色素瘤的發(fā)生
美國明尼蘇達(dá)大學(xué)共濟(jì)會(huì)癌癥中心DeAnn Lazovich等報(bào)告,室內(nèi)日光浴很可能是增加美國年輕女性黑色素瘤發(fā)病率的一個(gè)危險(xiǎn)因素,如果不減少或限制室內(nèi)日光浴,較高的黑色素瘤發(fā)病率仍將持續(xù)。(JAMA Dermatol.2016年1月27日在線版)
在美國,小于50歲的女性黑色素瘤發(fā)病率較男性增加更為急劇。目前尚無文獻(xiàn)報(bào)道室內(nèi)日光浴與黑色素瘤在性別和年齡上的相關(guān)性,從而無法判斷其發(fā)病率增加趨勢(shì)是否是為年輕女性更多地進(jìn)行室內(nèi)日光浴所致。
為了調(diào)查室內(nèi)日光浴與小于50歲的不同性別黑色素瘤患者的關(guān)聯(lián),這項(xiàng)基于人群的病例對(duì)照研究自明尼蘇達(dá)州入組2004~2007年確診的681例黑色素瘤患者(其中女性465例,占68.3%)和654例健康對(duì)照受試者(其中女性446例,占68.2%),年齡為25~49歲,主要分析不同性別、不同年齡段(<30歲、30~39歲和40~49歲)室內(nèi)日光浴受試者發(fā)生黑色素瘤的比值比(OR)未標(biāo)化值、校正OR和95%置信區(qū)間,以及性別對(duì)室內(nèi)日光浴逾黑色素瘤發(fā)生部位的影響。
結(jié)果顯示,相對(duì)于40~49歲的女性,小于40歲者接受室內(nèi)日光浴的年齡更?。?6歲vs 25歲,P<0?.001),且更為頻繁(日光浴時(shí)節(jié)接受日光浴的中位數(shù)分別為100次和40次,P<0.001)。小于30歲的黑色素瘤患者進(jìn)行室內(nèi)日光浴的頻次是對(duì)照組的6倍(未標(biāo)化OR為6.0,95%CI 1.3~28.5),這種差異在30~49歲組中也很顯著(30~39歲女性:校正OR為3.5,95%CI 1.2~9.7;40~49歲女性:校正OR為2.3,95%CI 1.4~3.6)。
在所有的年齡組中,還可以觀察到劑量效應(yīng)。在男性中,通過年齡分組得到的結(jié)論不一致。根據(jù)解剖部位分組,室內(nèi)日光浴是女性軀干部位發(fā)生黑色素瘤的最強(qiáng)影響因素(校正OR為3.7,95%CI 1.9~7.2)。
研究四
在前哨淋巴結(jié)活檢黑色素瘤患者中
大劑量干擾素聯(lián)合淋巴結(jié)清掃術(shù)療效幾何?
路易斯維爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科系Kelly M. McMasters等報(bào)告研究提示,僅單個(gè)前哨淋巴結(jié)(SLN)陽性的患者,無法從大劑量干擾素(HDI)輔助治療中獲益。而對(duì)于病理及免疫組化陰性但RT-PCR陽性的患者,淋巴結(jié)清掃術(shù)(CLND)及CLND+HDL均無法延長總生存期(OS)。(J Clin Oncol. 2016年2月8日在線版)
陽光地帶黑色素瘤研究是一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究,意在評(píng)價(jià)HDI及CLND在前哨淋巴結(jié)(SLN)活檢患者中的療效。
該研究入組18~70歲、原發(fā)灶Breslow厚度≥1.0 mm并行SLN活檢的黑色素瘤患者。研究方案A:SLN僅1枚陽性淋巴結(jié)的患者,行CLND后隨機(jī)分至觀察組或HDI輔助治療組。研究方案B:病理及免疫組化確定SLN陰性的患者,再經(jīng)過RT-PCR分子分期。RT-PCR陽性的患者,隨機(jī)分組入觀察組,CLND組或HDI+CLND。研究的主要終點(diǎn)為無病生存期(DFS)及OS。
研究方案A的中期分析顯示,HDI治療組對(duì)比觀察組,在DFS及OS上沒有顯著差異。研究方案B的中期分析顯示,三組患者的DFS及OS均沒有顯著差異。療效分析中也顯示了同樣的趨勢(shì)。
研究五
健康細(xì)胞轉(zhuǎn)化為黑色素瘤的過程不再神秘
哈佛研究者Zon等做出了可直接觀察黑色素瘤起源的斑馬魚模型,可用于追溯從神經(jīng)嵴祖(NCP)樣細(xì)胞發(fā)展為黑色素瘤的整個(gè)過程。(Science. 2016年1月29日在線版)
Zon等的實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)造了第一個(gè)BRAF驅(qū)動(dòng)的黑色素瘤動(dòng)物模型。該研究通過跟蹤單個(gè)NCP細(xì)胞,觀察它發(fā)展為黑色素瘤的過程。該研究表明,NCP程序的再激活可導(dǎo)致細(xì)胞增殖成黑色素瘤。
研究者培育出包含三個(gè)穩(wěn)定轉(zhuǎn)基因(BRAFV600E、p53及EGFP)、神經(jīng)嵴細(xì)胞可標(biāo)記熒光的斑馬魚模型。待其發(fā)展為熒光下呈現(xiàn)綠色斑點(diǎn)的成年魚時(shí),這些綠色斑點(diǎn)均提示發(fā)展為腫瘤。研究者可以跟蹤轉(zhuǎn)基因斑馬魚中分離的單個(gè)EGFP陽性細(xì)胞,并觀察其進(jìn)展為黑色素瘤。研究者認(rèn)為這項(xiàng)工作對(duì)腫瘤治療有著深刻的影響,因?yàn)樘峁┝嗽诎┌Y發(fā)生前就將其阻斷的線索。從診斷角度來看,這套基因的開啟意味著神經(jīng)嵴可能是一個(gè)新的診斷惡性痣的方法。同時(shí)也有可能找到治愈的方法,那就是關(guān)閉該組基因。
值得注意的是,研究者確認(rèn)了受精后3~21天神經(jīng)嵴-EGFP基因是無法被檢測(cè)的。在包含三個(gè)轉(zhuǎn)基因的胚胎中,嵴-EGFP基因在發(fā)展為黑色素瘤的成年斑馬魚中重新表達(dá)。Zon提出,這組基因最大的亮點(diǎn)是在人類黑色素瘤中也啟動(dòng),它使細(xì)胞命運(yùn)發(fā)生改變,重新回到神經(jīng)嵴狀態(tài)。研究表明黑色素瘤始祖細(xì)胞重新啟動(dòng)了胚胎神經(jīng)嵴信號(hào),激活了黑色素瘤基因程序。Zon還認(rèn)為,人類的許多基因與嵴基因相似,例如,DLX2在胚胎神經(jīng)嵴上開啟,在正常成人中關(guān)閉,但在黑色素瘤中開啟。一些基因組合可能滿足標(biāo)準(zhǔn)。
研究六
原發(fā)結(jié)節(jié)性黑色素瘤
BRAF V600E表達(dá)為患者的預(yù)后因子
挪威卑爾根大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系癌癥生物標(biāo)志物研究中心Emilia Hugdahl等報(bào)告,在原發(fā)結(jié)節(jié)性黑色素瘤患者中,BRAF V600E蛋白的表達(dá)情況可以成為一個(gè)新的預(yù)后因子。(Br J Cancer. 2016年2月25日在線版)
BRAF突變約見于50%的黑色素瘤中,但其預(yù)后作用并不明確。Hgdahl等采用免疫組化的方法測(cè)定了248例結(jié)節(jié)性黑色素瘤石蠟包埋切片中BRAF V600E蛋白的表達(dá)情況,并采用實(shí)時(shí)定量PCR法分析了191例患者的基因突變情況。
結(jié)果顯示,86例(35%)患者的BRAF V600E表達(dá)陽性,其高表達(dá)與腫瘤厚度、潰瘍和較短的生存時(shí)間顯著相關(guān)。此外,在多因素分析中,BRAF V600E的表達(dá)水平是獨(dú)立的預(yù)后因子,但BRAF的基因突變情況與預(yù)后無關(guān)。BRAF V600E蛋白的表達(dá)和BRAF基因突變的一致率為88%。
研究七
經(jīng)治晚期黑色素瘤可能有了新療法
比利時(shí)研究者Bart Neyns等報(bào)告,在經(jīng)治的晚期黑色素瘤患者中,自體單核細(xì)胞源性mRNA電穿孔樹突狀細(xì)胞(TriMixDC-MEL)聯(lián)合Ipilimumab獲得了令人激動(dòng)的療效,且持續(xù)時(shí)間較長,患者的耐受性好。(J Clin Oncol. 2016年2月29日在線版)
TriMixDC-MEL是將合成的mRNA通過電穿孔的方法植入負(fù)載自體單核細(xì)胞源性樹突狀細(xì)胞的一種技術(shù),是兼具免疫原性和抗腫瘤活性的新型治療手段。Ipilimumab可改善晚期黑色素瘤患者的總生存期。該項(xiàng)Ⅱ期臨床研究將兩者聯(lián)合,以探索二者對(duì)經(jīng)治晚期黑色素瘤患者的作用。共入組39例患者給予聯(lián)合治療:其中TriMixDC-MEL的給藥方案為分為4×106個(gè)細(xì)胞皮內(nèi)注射聯(lián)合20×106個(gè)細(xì)胞靜脈注射;Ipilimumab為10 mg/kg,每3周給藥一次,連續(xù)給藥4次,如無進(jìn)展此后每12周再給予一次維持治療。主要研究終點(diǎn)指標(biāo)為6個(gè)月的疾病控制率,根據(jù)免疫相關(guān)評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
結(jié)果顯示,6個(gè)月的疾病控制率為51%(95%CI 36%~67%),總有效率為38%(包括8例完全緩解和7例部分緩解)。中位隨訪36個(gè)月(22~43個(gè)月),7例完全緩解患者和1例部分緩解患者的療效仍持續(xù)。最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)(所有分級(jí))包括注射部位皮膚反應(yīng)(100%)、樹突狀細(xì)胞注射后一過性寒戰(zhàn)(38%)、感冒樣癥狀(84%)、皮炎(64%)、肝炎(13%)、垂體炎(15%)以及腹瀉/結(jié)腸炎(15%)。36%的患者出現(xiàn)了3~4級(jí)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。未觀察到5級(jí)的不良反應(yīng)。
