近期 FDA 腫瘤藥物顧問委員會投票否決了肺癌藥物Rociletinib（CO-1686）快速審批的申請，基于Rociletinib的療效、劑量和副作用。（自FDA）

未獲通過之原因

快速審批要求審批藥物比現(xiàn)有治療更優(yōu)越，但目前沒有足夠證據(jù)證實(shí)Rociletinib的優(yōu)越性。委員會專家組將目前兩項(xiàng)Rociletinib治療晚期 EGFR T790M 突變患者的兩項(xiàng)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總分析。

分析發(fā)現(xiàn)，Rociletinib治療的客觀緩解率低于此前所宣稱的53%，同時(shí)藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重，劑量從500 mg劑量提高到625 mg也缺乏研究支持，高血糖和QT間期延長這兩種嚴(yán)重不良反應(yīng)足以抗衡藥物的療效，尤其阿斯利康公司的同類藥物Osimertinib有更好的風(fēng)險(xiǎn)獲益，F(xiàn)DA要求Rociletinib生產(chǎn)企業(yè)必須完成TIGER-3 Ⅲ期臨床研究才能提交申請。

開放標(biāo)簽國際多中心臨床試驗(yàn)TIGER-3研究在接受過 EGFR-TKI 和含鉑兩藥化療后疾病進(jìn)展的 EGFR陽性NSCLC患者中，比較Rociletinib與單藥化療（培美曲塞、多西他賽或吉西他濱）的療效。

屬三代EGFR抑制劑藥物

約50%的使用EGFR抑制劑治療的患者，會產(chǎn)生獲得性T790突變。以Rociletinib和Tagrisso為代表的三代表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑不僅對T790 突變和EGFR激活性突變有較高的活性，且對野生EGFR有相當(dāng)?shù)倪x擇性，所以耐受性更好。

這類藥物不僅可用于T790突變患者，且可能會升級到EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者的一線用藥（即發(fā)生T790突變前就使用）。Tagrisso的臨床研究只用了32個月即獲提前批準(zhǔn)上市，創(chuàng)造最快臨床開發(fā)紀(jì)錄。Rociletinib和Tagrisso開始臨床研究的時(shí)間差不多，但Rociletinib用以申請的緩解率未獲準(zhǔn)確證據(jù)支持。

匯總分析緩解率低

納入了TIGER-X研究和TIGER-2研究的匯總分析結(jié)果顯示，接受Rociletinib （500-750mg bid）的325例 EGFR-T790M 突變轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）為30.2%。接受 625mg 劑量（170例）和 500mg 劑量（79例）患者的ORR 分別為32%和23%，中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為8.8個月和9.1個月。

安全性方面也有問題

安全性方面，分析納入了 TIGER-X 研究和 TIGER-2 研究中的400例患者，患者接受的劑量分別為 500mg、625mg、750mg 或 1000mg bid。最常見的所有級別不良事件，發(fā)生率超過30%的有腹瀉、高血糖、乏力、惡心、食欲下降、QT間期延長及嘔吐。最常見3/4級不良反應(yīng)為高血糖和QTc延長，這兩種不良反應(yīng)為最常見的減低劑量原因，51%的患者減低劑量治療，57%的患者中斷治療，原因高血糖、QT延長和惡心，11%的患者停藥，最常見原因QT延長和肺炎。

有其他藥物更有優(yōu)勢

在該類患者治療領(lǐng)域已獲批的藥物 Osimertinib（AZD9291） 也是一些專家投反對票的原因。2015年11月，F(xiàn)DA 通過了Osimertinib 的快速審批，用于治療EGFR TKI 治療后進(jìn)展的 EGFR T790M 突變陽性 NSCLC 患者。批準(zhǔn)依據(jù)的證據(jù)來自于兩項(xiàng)單臂研究的411例患者數(shù)據(jù)。其中 AURA 研究的 ORR 達(dá)到61%，AURA2 研究的 ORR 達(dá)到57%。 （編譯 王媛）