美國華盛頓大學(xué)的兒科教授Eric Chow等報告，現(xiàn)代化療方案對女性兒童癌癥幸存者未來出現(xiàn)不孕的遠(yuǎn)期影響較小，但對于男性幸存者的影響不容樂觀。（Lancet Oncol. 2016年3月22日在線版）

上述結(jié)果來源于一項對10 938例兒童癌癥幸存者的跟蹤隨訪，對照對象為3949例兄弟姊妹。結(jié)果顯示，至45歲時，70%的女性癌癥幸存者能夠妊娠，姊妹對照組為80%。但在男性受試者中，僅50%生育了下一代，兄弟對照組中則為80%。

Chow表示，該研究表明，男童和成年男性仍然面臨生育能力降低的潛在風(fēng)險，女童和成年女性受到的影響則相對較小。

這項研究還對個體藥物以及劑量的風(fēng)險進(jìn)行了更為詳盡的評估，因此臨床醫(yī)師可根據(jù)這些信息對患者個體的相關(guān)風(fēng)險提供更為準(zhǔn)確的建議，也能更好地判別出哪些人應(yīng)該保留生育能力。

研究對14種常用的、不同劑量水平下給藥的化療藥物對妊娠或活產(chǎn)兒的影響進(jìn)行了評估，發(fā)現(xiàn)數(shù)種烷化劑，包括環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、丙卡巴肼以及順鉑的大劑量蓄積可顯著降低男性癌癥幸存者的生育能力。女性中，僅有馬利蘭和大劑量的洛莫司汀可能直接影響生育能力。妊娠時年齡較大也與妊娠和生育概率的降低相關(guān)，可能是因為化療暴露引起的提前絕經(jīng)所致。

研究詳情

減少治療對兒童癌癥幸存者的遠(yuǎn)期影響（包括生育能力方面）越來越受到重視。

既往研究已表明，多種化療藥物（主要是烷化劑）與生育能力降低相關(guān)。但較新的藥物，如異環(huán)磷酰胺對兒童癌癥幸存者在生殖健康方面的量效關(guān)系信息極為有限。

該研究旨在明確現(xiàn)行化療藥物在未經(jīng)盆腔或顱腦放射暴露的男性和女性兒童癌癥幸存者中的影響。

Chow等使用了來自兒童癌癥幸存者研究隊列中一個亞組1970~1999年的數(shù)據(jù)，該亞組的受試者在21歲之前被確診為常見兒童癌癥類型，并于美國和加拿大的27個治療中心接受治療后幸存5年（10 938例）。幸存者的兄弟姊妹（3949例）則作為對照組。

研究考察了14種藥物（馬利蘭，卡鉑，卡莫司汀，苯丁酸氮芥，氮芥，順鉑，環(huán)磷酰胺，達(dá)卡巴嗪，異環(huán)磷酰胺，洛莫司汀，美法侖，丙卡巴肼，替莫唑胺，和噻替派）的累積劑量，并單獨(dú)評價了各種藥物對后續(xù)妊娠和活產(chǎn)兒的獨(dú)立影響。將這些藥物的劑量（除了卡鉑，順鉑，達(dá)卡巴嗪以及替莫唑胺）換算為環(huán)磷酰胺當(dāng)量。

中位隨訪8年時（從進(jìn)入隊列開始或15歲開始計算），4149例（38%）幸存者報告了妊娠，3453例（83%）報告了有至少1名活產(chǎn)兒。與之相對，在中位隨訪10年時，對照組有2445例（62%）報告了妊娠，其中2201（90%）例報告了有至少1名活產(chǎn)兒。

多變量分析顯示，男性幸存者生育的比例低于其兄弟對照（HR=0.63，P＜0.0001），女性幸存者中情況類似（HR=0.87，P＜0.0001）。男性幸存者中，活產(chǎn)兒比例也低于兄弟對照（HR=0.63，P＜0.0001），女性幸存者中類同（HR=0.82，P＜0.0001）。

男性幸存者中，生育率降低與大劑量的環(huán)磷酰胺（HR=0.60，P<0.0001）、異環(huán)磷酰胺（HR=0.42；P=0.0069）、丙卡巴肼（HR=0.30，P<0.0001）和順鉑（HR=0.56，P=0.0023）相關(guān)。

女性幸存者中，妊娠率降低與馬利蘭劑量＜450 mg/m2（HR=0.22，P=0.02）、馬利蘭劑量≥450 mg/m2（HR=0.14，P=0.0051），以及洛莫司汀劑量≥411 mg/m2（HR=0.41，P=0.046）相關(guān)。

男性中，環(huán)磷酰胺當(dāng)量的劑量增量為5000 mg/m2時，與生育率的降低顯著相關(guān)（HR=0.82，P＜0.0001）；但在女性中，對各四分位進(jìn)行分析時，僅最大劑量水平下才會面臨這一風(fēng)險（HR=0.85，P=0.023）。

患者有何選擇

Chow表示，醫(yī)師需在開始癌癥治療前與患者及其家屬更深入地討論生育問題。具體而言，對于男童，若青春期后確診癌癥，則應(yīng)建議其保存精子，以便未來在生育問題上有選擇余地。

這方面的患者溝通比例不明，但過去十多年的研究表明，至少有50%的男性癌癥幸存者沒有與主治醫(yī)師討論過這個問題。

而女性面臨的選擇也很復(fù)雜。卵子凍存也有很大的挑戰(zhàn)性，因為費(fèi)用高、耗時長，對于侵襲性癌癥患者而言，將治療時間延后2~3周太過奢侈。但女童和成年女性仍然面臨一定的不孕風(fēng)險，尤其是大劑量烷化劑化療暴露者以及盆腔放療者。

研究結(jié)果顯示，生育能力仍會受影響，妊娠時間延后至30歲以上的女性中尤甚，因此，女性兒童/青春期癌癥幸存者在成年時期或在較大年齡考慮生育時有必要與生殖科醫(yī)師進(jìn)行溝通。

生育之路漫漫

英國愛丁堡大學(xué)臨床生殖科Richard Anderson表示，該研究使得患者能夠就個體風(fēng)險進(jìn)行更精準(zhǔn)的咨詢。

這也能夠進(jìn)一步加強(qiáng)患者對疾病的了解，但關(guān)鍵問題在于患者主要是兒童和青少年，因此生育問題還有很長的路要走，這個概念對于她們而言可能也難以琢磨。

精子凍存最為直接，但其應(yīng)用范疇和普適性還有很多問題。理論上，精子庫能夠切合多數(shù)情況，但實際上很有難度，尤其對于青少年而言可能難以啟齒。另一個問題是，對于青春期前和青春期階段的男童而言，采取精子以便凍存的可能性非常低。

Anderson表示，針對青春期前的睪丸組織保存已有很多新技術(shù)，但仍處在試驗階段，歐洲的很多機(jī)構(gòu)都在提供這項服務(wù)，但機(jī)構(gòu)本身并不清楚拿這些貯存的睪丸組織作何用。保護(hù)睪丸還沒有明確的方法，但已有多項實驗室研究正在開展。

對于女童和年輕女性而言，情況總體上相對好一些。有數(shù)據(jù)表明，明確面臨較高不孕風(fēng)險的小部分人群更為迫切，這樣可以使得風(fēng)險較低的女性免于接受侵入性的手術(shù)。

Anderson表示，能夠準(zhǔn)確鑒別是很大的進(jìn)步，但這部分人群是女童/青少年，而不是成年女性。卵巢組織保存是選擇之一，卵子保存對于年齡較大者則是另一項選擇。

新診癌癥的女童面臨一系列的侵入性/強(qiáng)制性檢查，以便進(jìn)行分期和其他測定，因此采取腹腔鏡的方式采集卵巢組織可予以推行。

（編譯 石磊）