利妥昔單抗+苯達(dá)莫司汀兩藥方案作為慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）一線治療有一定療效，不良反應(yīng)少于標(biāo)準(zhǔn)氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗三藥方案，但新的研究發(fā)現(xiàn)，兩藥方案療效差于三藥方案。（Lancet Oncol. 2016年5月20日在線版）

這一研究結(jié)果還是支持氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗三藥方案作為標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇，這出乎人們預(yù)料，因?yàn)榇饲把芯拷Y(jié)果顯示，利妥昔單抗+苯達(dá)莫司汀兩藥方案在緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間上都是有優(yōu)勢的。

標(biāo)準(zhǔn)三藥方案可延長CLL患者無進(jìn)展生存期，可為某些患者帶來長期可能持續(xù)的緩解。不過年老患者可能不耐受三藥方案治療，56%的患者發(fā)生血液學(xué)不良反應(yīng)，25%發(fā)生嚴(yán)重感染。這一方案還可延長骨髓抑制和中性粒細(xì)胞減少時(shí)間，增加繼發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。

CLL110研究中，年齡≥ 65歲患者接受利妥昔單抗+苯達(dá)莫司汀兩藥方案治療不良反應(yīng)較三藥方案少，而兩種方案治療無進(jìn)展生存獲益無差異，提示兩藥方案可用作年老患者治療選擇。

第一項(xiàng)頭對頭比較研究

CLL110研究是第一項(xiàng)頭對頭比較苯達(dá)莫司汀為主方案和氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺方案的臨床研究，該隨機(jī)開放國際多中心臨床試驗(yàn)2008~2011年納入561例成年晚期CLL患者（年齡33~81歲），所有患者未接受過治療，均無17p缺失（可能降低治療療效）。

279例患者隨機(jī)分入兩藥方案組，接受6周期iv 苯達(dá)莫司汀90 mg/m2/d 第1~2天，282例患者隨機(jī)分入標(biāo)準(zhǔn)治療組，接受6周期iv 氟達(dá)拉濱25 mg/m2+環(huán)磷酰胺250 mg/m2/d 3d，所有561例患者接受利妥昔單抗375 mg/m2 d0第一周期，d1后5周期。主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存。

結(jié)果顯示，氟達(dá)拉濱兩藥方案未達(dá)到預(yù)設(shè)的相對標(biāo)準(zhǔn)治療的非劣效性。中位隨訪37個(gè)月，氟達(dá)拉濱兩藥組無進(jìn)展生存顯著短于標(biāo)準(zhǔn)治療組（41.7個(gè)月 vs. 55.2個(gè)月，HR=1.643，P=0.0003），完全緩解率高于標(biāo)準(zhǔn)治療組（40% vs. 31%, P=0.034）。

12個(gè)月時(shí)評估了最小殘留病的158例患者中，氟達(dá)拉濱兩藥組陰性比例顯著較低（26% vs. 59%, P<0.0001），不過兩個(gè)治療組3年總生存率無顯著差異（HR=1.034，95%CI 0.620~1.724，P=0.897）。

年齡≤ 65歲患者中，氟達(dá)拉濱兩藥組無進(jìn)展生存也較標(biāo)準(zhǔn)治療組差（38.5個(gè)月vs. 53.6個(gè)月，P=0.0004），不過在65歲以上患者中，兩個(gè)治療組無進(jìn)展生存無顯著差異（48.5個(gè)月vs. 未達(dá)到，P=0.172）。

氟達(dá)拉濱兩藥組嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率較低（25% vs. 39%），65歲以上人群中，氟達(dá)拉濱兩藥組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較標(biāo)準(zhǔn)治療組低。

有專家在述評中指出，5年前CLL110研究入組完成到現(xiàn)在，CLL治療發(fā)生了很大變化，包括酪氨酸激酶抑制劑Ibrutinib和Idelalisib均可阻斷B細(xì)胞受體信號通路，Venetoclax為Bcl-2抑制劑，而Ibrutinib最近已獲FDA批準(zhǔn)用于CLL一線治療。還不清楚這些有效新藥能否取代氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗方案。盡管如此，CLL110研究結(jié)果和其他研究長期隨訪數(shù)據(jù)還是為CLL一線治療提供了重要的信息。

（編譯 隋唐）