一項(xiàng)新的Ⅰ期研究顯示，不適手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（一種神經(jīng)纖維瘤1相關(guān)性外周神經(jīng)良性腫瘤）兒童患者口服Selumetinib可減小腫瘤體積，毒性作用可耐受。針對神經(jīng)纖維瘤1（NF1）相關(guān)性大型叢狀神經(jīng)纖維瘤，目前尚無有效療法，但該試驗(yàn)中，超過70%的患者中既往生長速率約為每年20%的腫瘤經(jīng)過治療后達(dá)到部分緩解，即腫瘤體積減小20%及以上。（N Engl J Med. 2016年12月29日在線版）

美國國家癌癥研究所、癌癥研究中心兒科腫瘤分部的Eva Dombi指出，有人認(rèn)為腫瘤體積縮小20%沒太大意義，但從個人角度而言能夠阻止這種漸行破壞性腫瘤的生長進(jìn)程已經(jīng)是一個重要進(jìn)步。美國國家癌癥研究所兒科腫瘤分部的Brigitte C. Widemann表示，該研究結(jié)果喜人，表明分子靶向治療對于NF1患者有著巨大的潛在益處。

研究細(xì)節(jié)

叢狀神經(jīng)纖維瘤可見于20%~50%的NF1患者，這是一種多系統(tǒng)疾病，特點(diǎn)為皮下病變和骨骼發(fā)育不良，可引起各類并發(fā)癥，包括疼痛、功能障礙、外觀缺陷。

Selumetinib可選擇性阻斷絲裂原活化蛋白激酶（MEK）1型和2型。MEK 1和MEK 2是RAS-ERK通路的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，該通路激活后可促進(jìn)癌細(xì)胞生長。

該分析納入了24例患者（11例女童和13例男童），中位年齡為10.9歲，罹患NF1和不適手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤。神經(jīng)纖維瘤基線時的中位體積為1205 ml。

給藥方案為持續(xù)給藥，患者每隔12小時服用一次Selumetinib，28天為一療程。給藥劑量分三個水平：12例患者接受20 mg/m2的劑量，6例患者接受25 mg/m2的劑量，6例患者接受30 mg/m2的劑量。

研究發(fā)現(xiàn)，與成人試驗(yàn)類似，皮膚和胃腸道不良反應(yīng)最為常見。試驗(yàn)中的大部分患者都有無癥狀表現(xiàn)的肌酸激酶升高。少部分患者出現(xiàn)一定的慢性或累積毒性反應(yīng)，如口腔黏膜炎等，此外并無明顯的眼部毒性反應(yīng)。1例患者出現(xiàn)左心室功能減退，需減量。藥物對身高或體重?zé)o影響。

部分患者在藥物達(dá)到最大效應(yīng)后腫瘤有緩慢恢復(fù)生長的跡象，表明MEK對神經(jīng)纖維瘤的生長抑制作用有劑量依賴性。

25 mg/m2劑量水平的不良反應(yīng)可耐受，經(jīng)評價被認(rèn)定為最大耐受劑量，該劑量約為成人建議劑量的60%，研究者建議以此作為Ⅱ期試驗(yàn)的劑量水平。

第一個療程期間對Selumetinib的血漿藥代動力學(xué)進(jìn)行了評價。18例患者的血漿濃度時間曲線以及藥代動力學(xué)研究結(jié)果的變異性較低。藥物吸收迅速，暴露量隨著劑量增加而上升，分析結(jié)果與成人研究相近。

腫瘤體積的變化

所有患者的叢狀神經(jīng)纖維瘤體積均減?。ㄖ形唤捣?31%）。20個療程后Selumetinib效應(yīng)達(dá)峰值。71%左右的患者達(dá)到了預(yù)期的部分緩解標(biāo)準(zhǔn)（腫瘤體積減小至少20%，持續(xù)至少4周），其中20 mg/m2劑量組中有9例，25 mg/m2劑量組中有5例，30 mg/m2劑量組中有3例。

部分緩解可見于56%的疾病進(jìn)展（腫瘤體積增加至少20%）患者，以及67%腫瘤增長但未達(dá)進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)的患者。另還見于2例疾病穩(wěn)定（腫瘤體積變化＜20%）的患者以及86%在入組時無既往腫瘤體積數(shù)據(jù)的患者。

部分緩解的中位持續(xù)時間為23個療程，目前尚無患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，9例入組前已有腫瘤增長的患者在經(jīng)過26個療程治療后疾病無進(jìn)展。

在神經(jīng)纖維瘤小鼠中進(jìn)行的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)與人體試驗(yàn)結(jié)果相近。研究者對小鼠進(jìn)行了間歇性給藥，表明較低程度的MEK抑制作用已經(jīng)足以縮小部分腫瘤的體積，未來可以考慮在人體中進(jìn)行間歇性給藥，平衡療效和不良反應(yīng)。

幾乎沒有別的選擇

NF-1相關(guān)性叢狀神經(jīng)纖維瘤的手術(shù)治療難度高、療效差，因?yàn)槟[瘤所處部位的可及性低，并且浸潤范圍基本沒有明確邊界。

除手術(shù)之外，并沒有針對此類患者的切實(shí)有效的療法，化療藥物（如沙利度胺和干擾素）的作用都極為局限。預(yù)計(jì)隨著時間的推移，最初為良性的叢狀神經(jīng)纖維瘤中將有6%~13%會變?yōu)橹旅膼盒阅[瘤，青少年末期或青年階段的轉(zhuǎn)變風(fēng)險(xiǎn)最高。

因此，這也是第一次看到能夠確實(shí)減小腫瘤體積并改善患者生活質(zhì)量、減輕疼痛的藥物。之后需要大型研究繼續(xù)考察該療法的長期療效。該研究并未探究此類MEK抑制劑治療能否阻止腫瘤惡化，因此需要后續(xù)的長期研究予以考察。

（編譯 石磊）