美國(guó)紐約長(zhǎng)老會(huì)醫(yī)院的Manish A. Shah等報(bào)告的一項(xiàng)研究顯示：Onartuzumab聯(lián)合mFOLFOX6未能使胃食管腺癌（GEC）患者或間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化（MET） 2+/3+的GEC患者明顯獲得臨床效益。（JAMA Oncol. 2016年12月1日在線版）

間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化信號(hào)通路調(diào)節(jié)異常與GEC患者預(yù)后不良密切相關(guān)。研究者現(xiàn)報(bào)告的MET Gastric RCT研究是一項(xiàng)在HER2陰性、MET陽性、晚期GEC上應(yīng)用MET抑制劑Onartuzumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

該研究旨在對(duì)比一線化療方案mFOLFOX6聯(lián)合Onartuzumab與mFOLFOX6聯(lián)合安慰劑組治療HER2陰性、MET陽性晚期GEC患者的療效。

該研究為隨機(jī)雙盲、多中心試驗(yàn)，受試者從2012年11月起入組，截至2014年3月。受試者的入組條件為：年齡大于18歲，轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌，無法行根治性治療。研究者集中檢測(cè)了腫瘤樣本中的MET表達(dá)水平，HER2表達(dá)狀態(tài)和Lauren組織學(xué)亞型。MET陽性腫瘤的定義為至少50%的腫瘤細(xì)胞免疫組化表現(xiàn)弱著色、中度著色和（或）強(qiáng)著色（分別為MET 1+/2+/3+）。

HER2陰性、MET陽性GEC患者入組后以1︰1的比例隨機(jī)接受mFOLFOX6聯(lián)合Onartuzumab（10 mg/kg）或mFOLFOX6聯(lián)合安慰劑治療。

主要研究終點(diǎn)為意向性治療人群及MET 2+/3+ GEC患者的總生存期（OS）。次要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS）、總緩解率（ORR）及安全性。

經(jīng)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)認(rèn)可后，發(fā)起者決定提早結(jié)束受試者入組。截至入組結(jié)束（2014年4月25日），共入組562例意向性治療患者，其中283例接受mFOLFOX6聯(lián)合安慰劑治療（中位年齡58歲，65%為男性）；279例接受mFOLFOX6聯(lián)合Onartuzumab治療（中位年齡60歲，67%為男性）。受試者中分別有109例（38.5%）MET 2+ GEC患者及105例（37.6%）MET 3+ GEC患者。mFOLFOX聯(lián)合Onartuzumab方案與mFOLFOX聯(lián)合安慰劑組相比，在總受試人群中沒有顯著改善OS、PFS及ORR（OS：HR=0.82，95%CI 0.59~1.15，P=0.24；PFS：HR=0.90，95%CI 0.71~1.16，P=0.43；ORR：46.1% vs 40.6%）；在MET 2+/3+的受試者中也未顯著改善OS、PFS及ORR（OS：HR=0.64，95%CI 0.40~1.03，P=0.06；PFS：HR=0.79，95%CI 0.54~1.15，P=0.22；ORR：53.8% vs 44.6%）。Onartuzumab安全性尚可。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 袁瑛教授述評(píng)：

在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的大背景下，針對(duì)HGF/c-MET信號(hào)通路及MET、HGF抑制劑及小分子TKI的研究成為胃癌領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。遺憾的是，隨著Onartuzumab試驗(yàn)的失敗，MET單抗聯(lián)合化療治療GEC的研究基本宣告失敗。然而，研究者也看到了一線曙光。在Rilotumumab聯(lián)合ECX方案治療GEC的Ⅱ期臨床研究中，Rilotumumab組中MET陽性患者的中位生存期得到顯著延長(zhǎng)。AMG337在MET擴(kuò)增的GEC患者中具有良好的效果。未來針對(duì)GEC驅(qū)動(dòng)基因MET的研究還將繼續(xù)，靶向人群的篩選、耐藥機(jī)制的研究以及聯(lián)合其他靶向藥物的探索將成為今后研究的重點(diǎn)。