免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑的成功，標(biāo)志著非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療進(jìn)入了嶄新的免疫治療時(shí)代，相對(duì)于傳統(tǒng)化療，免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑治療可以改善患者的生存并減輕治療的不良反應(yīng)。但必須選擇合適的患者，并密切監(jiān)控免疫相關(guān)的不良反應(yīng)。

此外，免疫治療過程中出現(xiàn)的“假性進(jìn)展”尤其值得關(guān)注，以避免過早地停止治療。與此同時(shí)，相關(guān)生物標(biāo)志物檢測(cè)就成了確保治療符合成本效益的重要環(huán)節(jié)。一種基于臨床、基因、免疫學(xué)組合證據(jù)的新方法可協(xié)助臨床醫(yī)生制定正確的治療策略。（自Medscape）

在第17屆世界肺癌大會(huì)上，奧地利維也納醫(yī)科大學(xué)臨床腫瘤學(xué)主任Christoph Zielinski表示，決定給予免疫治療時(shí)，需要考慮的問題總是很多。當(dāng)然，醫(yī)生們的愿望總是超前的。在1年半前的2015 ASCO會(huì)議上，醫(yī)生們才首次提出“免疫治療可作為NSCLC二線治療的可選方案”，而一線治療相關(guān)數(shù)據(jù)是在數(shù)月前的2016 ESMO會(huì)議上才被公布的。在這些臨床數(shù)據(jù)被發(fā)布之前，醫(yī)生們已經(jīng)走過了很長的一段路，但關(guān)于免疫治療仍有許多亟待解決的問題。

美國FDA批準(zhǔn)用于NSCLC二線治療的免疫藥物目前只有三種：Atezolizumab、Nivolumab和Pembrolizumab，目前已批準(zhǔn)的一線治療藥物只有Pembrolizumab。

個(gè)體化治療策略

比利時(shí)蓋斯堡大學(xué)附屬醫(yī)院胸部腫瘤科Johan F. Vansteenkiste介紹：“在本次會(huì)議上，有許多免疫治療相關(guān)的基礎(chǔ)科學(xué)家、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)家以及臨床專家一起探討免疫治療，但是當(dāng)醫(yī)生會(huì)后回歸日常工作進(jìn)行臨床實(shí)踐時(shí)，應(yīng)該知道如何具體操作。我們的目標(biāo)是闡明操作的各個(gè)細(xì)節(jié)?！?/p>

在給予免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑治療時(shí)，有多種臨床因素會(huì)影響患者選擇，這些因素還可進(jìn)一步被細(xì)分為多個(gè)子因素。例如：臨床因素包括性別、體能狀態(tài)評(píng)分、吸煙狀態(tài)、腫瘤組織學(xué)，基因因素包括特定的突變和突變負(fù)荷，免疫因素包括PD-L1表達(dá)狀態(tài)、腫瘤微環(huán)境、是否合并免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑治療的禁忌證。此外，治療的可獲得性、患者入組條件以及替代治療方案也需被考慮。

Vansteenkiste表示，免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑治療已經(jīng)成為NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)二線治療。自2016 ESMO會(huì)上KEYNOTE-024研究數(shù)據(jù)公布后，目前已經(jīng)出現(xiàn)“治療模式改變”的端倪，部分經(jīng)篩選的患者已經(jīng)接受該類藥物作為一線治療選擇。不過，雖然免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑治療NSCLC患者的緩解率為20%左右，且最終可轉(zhuǎn)化為令人矚目的長期生存；但在非選擇性的患者中，仍有80%接受免疫治療的人無效。

數(shù)據(jù)顯示，相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的二線化療（多西他賽），免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)更小，約10%的患者發(fā)生3~4級(jí)的治療相關(guān)不良反應(yīng)事件，約5%的患者發(fā)生3~4級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件，約5%的患者因不良反應(yīng)事件而中斷治療。

Vansteenkiste認(rèn)為，從免疫治療臨床研究結(jié)果來看，性別和年齡對(duì)療效沒有影響。然而，值得注意的是：當(dāng)前數(shù)據(jù)均來自體能狀態(tài)評(píng)分為0分或1分的患者時(shí)，免疫治療對(duì)體能狀態(tài)更差患者的療效尚不明確。同時(shí)，可以觀察到，有吸煙史的患者療效更佳，可能是因?yàn)檫@些患者有更高的“突變負(fù)荷”。此外，EGFR、ALK陽性的患者對(duì)免疫治療的緩解率比靶向治療低，此類患者自免疫治療的獲益可能較低。指導(dǎo)免疫治療的生物標(biāo)志物仍存爭議。一方面，EGFR突變僅與腫瘤相關(guān)、機(jī)制相對(duì)簡單、突變與否在較長時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定，使其成為有價(jià)值的生物標(biāo)志物。另一方面，PD-L1的表達(dá)與腫瘤及其微環(huán)境相關(guān)，機(jī)制比較復(fù)雜，表現(xiàn)為表達(dá)程度的高低，而非簡單的表達(dá)或不表達(dá)，并可在疾病發(fā)展的過程中被誘導(dǎo)表達(dá)。然而，PD-L1表達(dá)程度與療效相關(guān)，可作為有意義的標(biāo)志物來指導(dǎo)臨床實(shí)踐。簡言之，高表達(dá)患者可接受免疫治療，無表達(dá)患者可接受化療或靶向治療。

綜合考慮這些因素，Vansteenkiste提出了無明確驅(qū)動(dòng)基因的NSCLC患者的總體治療策略：如果為鱗癌患者，應(yīng)考慮體能狀態(tài)、合并癥以及是否存在免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑治療的禁忌證等臨床因素。因?yàn)闆]有備選方案，Vansteenkiste推薦：對(duì)非禁忌患者，免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑可作為二線治療；而對(duì)于禁忌患者，可考慮多西他賽加或不加抗血管生成藥物。

而對(duì)于非鱗癌患者，需要考慮的因素包括：體能狀態(tài)、合并癥、是否存在免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑和抗血管生成治療的禁忌證、腫瘤進(jìn)展速度、一線治療的應(yīng)答情況、進(jìn)展類型以及PD-L1的表達(dá)情況。

對(duì)于PD-L1表達(dá)陽性的患者，目前判定陽性表達(dá)的界值仍存爭議。或許，免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑治療可作為首選方案。若存在禁忌證，顯然需要考慮其他治療方案，如多西他賽或其他藥物。

對(duì)于PD-L1表達(dá)陰性的患者，Vansteenkiste總結(jié)道：如果疾病進(jìn)展不是很快，可以考慮免疫治療、多西他賽治療或多西他賽聯(lián)合其他藥物治療；如果是難治性疾病或疾病快速進(jìn)展，則應(yīng)選擇多西他賽聯(lián)合抗血管生成治療，這個(gè)方案比免疫治療更優(yōu)。

關(guān)注假性進(jìn)展

美國哥倫比亞大學(xué)胸部腫瘤科的Naiyer Rizvi根據(jù)RECIST 1.1提出了免疫治療相關(guān)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)了假性進(jìn)展在監(jiān)測(cè)免疫治療療效中的重要性。 

Rizvi強(qiáng)調(diào)：“與RECIST相比，免疫治療相關(guān)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)需要考慮更多的目標(biāo)病灶，同時(shí)也要關(guān)注更多的非目標(biāo)病灶的變化，此外PR、PD的判斷標(biāo)準(zhǔn)也有所提高。 免疫治療在不同患者中表現(xiàn)出的反應(yīng)模式不同。假性進(jìn)展是真實(shí)存在的，我們應(yīng)該仔細(xì)研判臨床穩(wěn)定患者的影像資料，避免誤判為進(jìn)展?！?/p>

假性進(jìn)展可發(fā)生于治療早期或晚期，可能表現(xiàn)為新發(fā)病灶或原病灶進(jìn)展。Rizvi認(rèn)為：在決定停止免疫治療時(shí)，病情是否進(jìn)展的準(zhǔn)確判定是非常重要的。

監(jiān)控免疫相關(guān)不良事件

美國弗吉尼亞癌癥研究中心的Alexander Spira闡述了如何監(jiān)控免疫治療患者的免疫相關(guān)不良事件。他介紹：參加免疫治療臨床試驗(yàn)的患者通常非常健康，體能狀態(tài)很好，能積極主動(dòng)報(bào)告所有事件。同時(shí)，接受了良好培訓(xùn)的臨床研究人員也能準(zhǔn)確判定是否為不良事件。然而，當(dāng)這些藥物獲批上市后，接受治療的患者體能狀態(tài)各異，對(duì)自己的關(guān)注程度亦不盡相同，可能拒絕報(bào)告不良反應(yīng)。同時(shí)，醫(yī)務(wù)人員通常因工作繁忙而無暇顧及免疫相關(guān)不良反應(yīng)。

Spira指出：傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)通常出現(xiàn)在治療后的7~10天，而免疫相關(guān)不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間則不同。皮膚方面不良反應(yīng)出現(xiàn)得較早，消退得較快，尤其是長期治療的患者。之后，還可出現(xiàn)胃腸道、肝臟、肺和腎臟方面的不良反應(yīng)，而內(nèi)分泌系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)則出現(xiàn)較晚，持續(xù)時(shí)間較長。因此，臨床醫(yī)生需要留意所有潛在的不良反應(yīng)，并確定是否需要處理。

免疫相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的處理通常選擇類固醇，并且應(yīng)該立即停止免疫治療藥物。一般情況下，如果不良反應(yīng)嚴(yán)重到需要類固醇治療的地步，則應(yīng)該及時(shí)停藥。在現(xiàn)實(shí)生活中，處理免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件需要大量的內(nèi)科醫(yī)生、護(hù)士等醫(yī)務(wù)人員，需要對(duì)他們開展相關(guān)的培訓(xùn)，在每次治療前均需通過體檢、詢問病史、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果評(píng)估每例患者。同時(shí)，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行宣教，指導(dǎo)患者在治療過程中積極主動(dòng)向醫(yī)務(wù)人員報(bào)告不良反應(yīng)，其中腹瀉因具有潛在致死風(fēng)險(xiǎn)而被認(rèn)為是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

Spira認(rèn)為：臨床醫(yī)生包括他自己，經(jīng)常會(huì)忽略了一些不良反應(yīng)，如氣促、乏力、腹瀉。他建議：當(dāng)患者發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件后，應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)事件的嚴(yán)重程度、是否需要住院治療、患者PD-L1表達(dá)狀態(tài)等因素決定是否繼續(xù)給予免疫治療。

此外，Zielinski通過ESMO推出的臨床獲益量表（MCBS）探討了免疫治療的成本效益，認(rèn)為免疫治療已成為一種既能提高患者生活質(zhì)量，又可改善患者生存的嶄新治療手段，并改變了肺癌的治療策略。

雖然通過ESMO-MCBS量表分析有助于提高免疫治療的成本效益，但是由于免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑在歐洲各國的定價(jià)不同，治療成本方面有待進(jìn)一步探索。

Zielinski補(bǔ)充道：在使用Nivolumab單抗治療肺癌時(shí)，生物標(biāo)志物檢測(cè)有助于改善患者的生存并減少不良反應(yīng)。然而，除非藥物價(jià)格有實(shí)質(zhì)性的下調(diào)或適用患者被嚴(yán)格限制為PD-L1陽性表達(dá)的患者，否則，免疫治療仍不符合成本效益。“雖然ESMO-MCBS量表的分析結(jié)果提示Nivolumab單抗能使患者臨床獲益，但是，其對(duì)所有患者的成本效益仍然有限，可以通過生物標(biāo)志物檢測(cè)提高成本效益?！盳ielinski稱，“進(jìn)一步的基因分析可能篩出更多的生物標(biāo)志物，這些標(biāo)志物亦有助于在臨床實(shí)踐中選擇適合免疫治療的患者。當(dāng)然，進(jìn)一步檢測(cè)生物標(biāo)志物同時(shí)也增加了費(fèi)用。但是，隨著分子檢測(cè)成本的下降，當(dāng)我們持續(xù)使用一種或一組藥物時(shí)，此類檢測(cè)最終仍會(huì)改善成本效益?！?/p>