免疫治療正在成為眾多癌種的潛在治療方式，最新加入該名單的是進(jìn)展期肝細(xì)胞癌(HCC)。西班牙潘普洛納納瓦拉大學(xué)的Ignacio Melero指出，Checkmate 040研究發(fā)現(xiàn)，Nivolumab單藥治療進(jìn)展期HCC可出現(xiàn)早期緩解。該藥物的應(yīng)用使得之前接受過索拉非尼治療的患者得到客觀緩解并長(zhǎng)期生存。更重要的是，在沒有接受過索拉非尼治療的患者中也取得了同樣療效。(摘要號(hào) 226)

Melero指出，進(jìn)展期HCC患者預(yù)后較差。多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼是目前唯一被批準(zhǔn)用于這種疾病系統(tǒng)治療的藥物。可供接受索拉非尼治療時(shí)疾病進(jìn)展的患者選擇的方案很少。Nivolumab提供了早期、穩(wěn)定、持續(xù)的療效。這些觀察到的療效與腫瘤細(xì)胞是否表達(dá)PD-L1(程序性細(xì)胞死亡配體1)無(wú)關(guān)。

在治療開始后9個(gè)月時(shí)，仍有71%的患者生存。接受Nivolumab作為二線治療的患者總緩解率為18.6%(27例)，3例患者達(dá)到疾病完全緩解。當(dāng)Nivolumab作為一線治療方案時(shí)，緩解率稍低。在這些患者中，沒有疾病完全緩解病例，15例(21.7%)患者達(dá)到疾病部分緩解。該藥物療效與肝炎病毒感染狀態(tài)無(wú)關(guān)，在肝炎感染及非感染患者中都可觀察到療效。

劑量爬升期到擴(kuò)展期

Checkmate 040研究分為兩期完成。Melero解釋，由于炎癥經(jīng)常影響到肝臟，他們非常擔(dān)心這些患者會(huì)出突發(fā)的超急性或爆發(fā)性肝炎，因此進(jìn)行劑量爬升。

該研究的劑量爬升階段共納入48例接受過索拉非尼治療的患者。這些患者包括乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)感染的患者，也包括沒有肝炎病毒感染的患者。

2015年ASCO年會(huì)上，研究者對(duì)該研究在接受過治療的HCC患者中的劑量爬升階段研究結(jié)果進(jìn)行了報(bào)告。當(dāng)時(shí)的早期數(shù)據(jù)提示，在進(jìn)展期HCC中，通過系統(tǒng)治療，疾病的總體緩解率達(dá)到了“史無(wú)前例”的結(jié)果。據(jù)當(dāng)時(shí)研究者報(bào)告，42例可評(píng)價(jià)患者中8例(19%)患者對(duì)Nivolumab有反應(yīng)(腫瘤減小超過30%)，其中包括2例完全緩解病例。該結(jié)果優(yōu)于索拉非尼的療效，索拉非尼的緩解率僅為2%。

由于劑量爬升期藥物的有效性和安全性，該研究進(jìn)入擴(kuò)展期，納入214例患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量Nivolumab治療(3 mg/kg)。約半數(shù)患者沒有感染肝炎病毒(113例)。約25%(51例)患者感染HBV，25%(50例)患者感染HCV。多數(shù)患者(145例)之前接受過索拉非尼治療，將Nivolumab作為二線治療;69例患者之前沒有接受過其他治療。

劑量擴(kuò)展期的主要研究終點(diǎn)是疾病客觀緩解率，采用RECIST v1.1進(jìn)行評(píng)估。次要研究終點(diǎn)包括疾病緩解持續(xù)時(shí)間和總生存期。

在之前接受過治療的患者中，45.5%(66例)的患者達(dá)到疾病穩(wěn)定，31.7%(45例)的患者疾病進(jìn)展。一線治療患者結(jié)果與之類似，43.5%(30例)的患者達(dá)到疾病穩(wěn)定，31.9%(22例)的患者疾病進(jìn)展。

Melero指出，當(dāng)治療出現(xiàn)療效后，療效持續(xù)時(shí)間一般很長(zhǎng)。起效時(shí)間為2.7個(gè)月，劑量爬升期的疾病緩解持續(xù)時(shí)間為17.1個(gè)月，在劑量擴(kuò)展期還沒有達(dá)到該時(shí)間。

療效和PD-L1狀態(tài)無(wú)關(guān)。在PD-L1陽(yáng)性和陰性的腫瘤中，疾病緩解率類似。治療的安全性可控，且在不同患者隊(duì)列中保持一致，和其他實(shí)體瘤治療中觀察到的情況類似。沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

絕大多數(shù)3/4級(jí)不良反應(yīng)是實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常，患者并沒有臨床表現(xiàn)。目前有一項(xiàng)評(píng)估Nivolumab初治進(jìn)展期HCC患者的Ⅲ期研究正在進(jìn)行。

評(píng)論：未來(lái)屬于免疫腫瘤學(xué)

在針對(duì)該研究的討論中，來(lái)自MD Anderson癌癥中心的Milind Javle指出，該研究的緩解率達(dá)到19%，令人印象深刻，而且藥物的療效相當(dāng)活躍。

Javle指出，在一線和二線治療中，Nivolumab療效類似，而最令人印象深刻的是在9個(gè)月時(shí)仍有71%患者存活。這提示，即使患者疾病進(jìn)展，他們也已經(jīng)生存了較長(zhǎng)時(shí)間。該研究顯示檢查點(diǎn)抑制劑可能會(huì)產(chǎn)生顯著的臨床獲益，但是僅能在一小部分患者中發(fā)揮作用。

Javle強(qiáng)調(diào)通過標(biāo)志物預(yù)測(cè)免疫腫瘤學(xué)的療效非常關(guān)鍵。一些標(biāo)志物現(xiàn)在已經(jīng)可被應(yīng)用于臨床，其中最常見的就是PD-L1，盡管該標(biāo)志物在這項(xiàng)研究中并沒有預(yù)測(cè)作用。

現(xiàn)在的問題是，下一步走向何方?Javle建議，目前有正在進(jìn)行的一線研究對(duì)比Nivolumab和索拉非尼，對(duì)比Pembrolizumab和索拉非尼，但是也許有人可以構(gòu)想一項(xiàng)對(duì)比瑞戈非尼的二線研究。

他還提出，醫(yī)生們還可以考慮聯(lián)合治療的策略，例如，聯(lián)合抗PD-1/PD-L1及CTLA4，或是聯(lián)合小分子酪氨酸激酶抑制劑。免疫腫瘤學(xué)在輔助治療中的作用也可以進(jìn)一步探索。

在過去20年間，HCC的格局發(fā)生了戲劇性的變化，包括HBV疫苗的問世、索拉非尼上市、發(fā)現(xiàn)新的HCV治療藥物等。一項(xiàng)瑞戈非尼二線治療的研究是陽(yáng)性結(jié)果，但是未來(lái)顯然是屬于免疫腫瘤學(xué)的。

HCC的免疫腫瘤學(xué)時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨。目前還需要更好的預(yù)測(cè)標(biāo)志物、進(jìn)行免疫腫瘤聯(lián)合治療，以及探索在HCC其他情況下的應(yīng)用。

(編譯 苗儒林)