紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的José Baselga等報(bào)告的一項(xiàng)Ⅲ期研究顯示，在絕經(jīng)后內(nèi)分泌治療抵抗的、激素受體陽性和HER2陰性晚期乳腺癌患者中，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制劑Buparlisib聯(lián)合氟維司群內(nèi)分泌治療有效。選擇更多種類的PI3K抑制劑，如α-特異性抑制劑，可進(jìn)一步提高其在這一人群中的有效性和獲益情況。由于該聯(lián)合治療方案的毒性作用，沒有再開展進(jìn)一步的研究。（Lancet Oncol. 2017年5月30日在線版）

PI3K通路活性是激素受體陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療抵抗的一個(gè)標(biāo)志。該項(xiàng)Ⅲ期研究評估了Buparlisib聯(lián)合氟維司群在晚期乳腺癌患者中的有效性，也評估了作為臨床獲益標(biāo)志物的PI3K通路活性狀態(tài)。

BELLE-2研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的、多中心研究。入組標(biāo)準(zhǔn)為：組織學(xué)證實(shí)的絕經(jīng)后的18歲或以上、激素受體陽性、HER2陰性、不可手術(shù)的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性、在芳香化酶抑制劑治療期間或之后進(jìn)展、既往最多接受過一線化療的乳腺癌患者。研究者按照1︰1的比例將患者分配在第1周期的第15天開始口服Buparlisib（100 mg，qd）或相匹配的安慰劑組，聯(lián)合肌注氟維司群（500 mg，第1周期的第1天和第15天；在隨后28天一個(gè)周期的第1天繼續(xù)使用）。研究使用有效的交互應(yīng)答技術(shù)將患者進(jìn)行隨機(jī)分配；這些隨機(jī)數(shù)字與不同的治療組相關(guān)，反過來治療組也會影響治療周期數(shù)。腫瘤組織中的PI3K狀態(tài)是由中心實(shí)驗(yàn)室來檢測的。通過PI3K通路活性狀態(tài)（激活狀態(tài) vs 未激活狀態(tài) vs 未知狀態(tài)）和內(nèi)臟疾病狀態(tài)（有疾病 vs 無疾病）對患者進(jìn)行分層。主要研究終點(diǎn)為當(dāng)?shù)匮芯空吒鶕?jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的所有人群（PI3K通路活性狀態(tài)已知）的無進(jìn)展生存期（PFS）。在意向治療人群中進(jìn)行有效性分析。在至少接受過一次研究藥物，及至少有過一次基線后安全性評估的患者中進(jìn)行安全性分析。該研究已在網(wǎng)站注冊，注冊號為NCT01610284。

2012年9月7日至2014年10月10日，來自29個(gè)國家267個(gè)中心的1147例患者入組，隨機(jī)接受Buparlisib（576例）聯(lián)合氟維司群或安慰劑聯(lián)合氟維司群（571例）。Buparlisib組和安慰劑組患者的中位PFS分別為6.9個(gè)月和5.0個(gè)月（HR=0.78，95%CI 0.67~0.89；一側(cè)P=0.00021）。在已知PI3K通路活性狀態(tài)的患者中（851例），兩組的中位PFS分別為6.8個(gè)月和4.5個(gè)月（HR=0.80，95%CI 0.68~0.94；一側(cè)P=0.0033）。在PI3K通路激活的患者中（372例），兩組的中位PFS分別為6.8個(gè)月和4.0個(gè)月（HR=0.76，95%CI 0.60~0.97；一側(cè)P=0.014）。Buparlisib組較安慰劑組最常見的3~4級不良事件為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平增高（146/573例，25% vs 1%，6/570例），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平增高（18% vs 3%），高血糖癥（25% vs <1%）以及皮疹（8% vs 0）。Buparlisib組報(bào)告的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較安慰劑組的要高（134/573例，23% vs 16%，90/570例）。最常見的嚴(yán)重不良事件為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平增高（17/573例，3% vs <1%，1/570例）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平增高（14/573例，2% vs <1%，1/570例）。未發(fā)生治療相關(guān)死亡。

（編譯 安昕）