美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心Charlie Schmidt等撰文指出，雖然新指南允許部分慢性髓系白血病(CML)患者停用酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，如伊馬替尼;但停藥需權(quán)衡諸多因素。醫(yī)生們只有給予患者足夠長時(shí)間的治療，才有可能避免導(dǎo)致復(fù)發(fā)的任何因素;醫(yī)生們需要更好的方法以鑒別出哪些患者需要繼續(xù)治療，哪些患者可以停藥。[J Natl Cancer Inst. 2017; 109(7): djx154.]

大多數(shù)CML患者服用TKI，其生存會(huì)超過預(yù)期壽命，但也有一些證據(jù)顯示約1/3的患者最終可以停止治療，疾病不再復(fù)發(fā)。

停止治療的原因

一般情況下，停止治療僅適用于臨床試驗(yàn)，但在2017年1月，由美國27個(gè)腫瘤中心聯(lián)合而成的國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)支持在社區(qū)治療群體中有選擇地停止治療。歐洲專家組也在考慮停藥問題。

停止TKI治療可以幫助患者節(jié)省治療費(fèi)用，在美國該費(fèi)用通常平均高達(dá)10萬美元/人。雖然患者停藥后必須接受嚴(yán)密監(jiān)測以防復(fù)發(fā)，但停止治療可以讓患者避免不良反應(yīng)以及不必再為不再需要的治療買單。

停止治療的指征

美國FDA在2001年批準(zhǔn)的第一個(gè)TKI是伊馬替尼，使CML從一個(gè)致命性疾病變成可治療的疾病，隨后又陸續(xù)批準(zhǔn)了達(dá)沙替尼、尼洛替尼、博蘇替尼和泊那替尼治療CML。

CML的形成源于9號染色體ABL基因與22號染色體BCR基因融合，形成BCR/ABL融合基因(也稱為費(fèi)城染色體)，所編碼的蛋白導(dǎo)致血液和骨髓細(xì)胞生長失控。TKI通過滅活該蛋白從而殺死成熟CML細(xì)胞，并阻止含有BCR/ABL融合基因的年輕干細(xì)胞進(jìn)一步生長分化。

開始治療后，醫(yī)生通過測量患者體內(nèi)殘留的BCR/ABL蛋白的量來評判患者對藥物的應(yīng)答情況，治療目標(biāo)是深度分子學(xué)緩解，國際上分級方法按照BCR/ABL蛋白較治療前基線水平下降幅度的大小進(jìn)行評判，例如：BCR/ABL蛋白下降1000倍則為分子學(xué)緩解3.0或MR3.0，下降10000倍則為MR4.0。

支持停止治療的數(shù)據(jù)

納入停止治療研究的患者限定為獲得MR4.0以上的患者，在圣地亞哥舉辦的2016年美國血液學(xué)會(huì)年會(huì)上，有研究者報(bào)告了迄今為止最大規(guī)模的停藥臨床試驗(yàn)——?dú)W洲終止酪氨酸激酶抑制劑研究的中期結(jié)果。該研究納入821例患者，這些患者接受伊馬替尼、尼洛替尼、或達(dá)沙替尼治療3年以上，在最后一年持續(xù)維持MR4.0以上。在停止治療3年以后，38%的患者保持無復(fù)發(fā)狀態(tài)，其他患者多在停藥6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，因此停藥第一年內(nèi)每月一次分子學(xué)檢測尤為重要。

其他的研究也給出了相類似的結(jié)果。最近發(fā)表的法國終止伊馬替尼研究結(jié)果(J Clin Oncol. 2017; 35:  298-305.)顯示，100例入組患者中有44例在停止治療77個(gè)月后仍處在無復(fù)發(fā)狀態(tài)。項(xiàng)目主要研究者、波爾多大學(xué)的Francois Xavier Mahon表示：“我們也許會(huì)問，這些患者是否尚未被治愈?！蓖Ｋ幍幕颊咧屑s1/4出現(xiàn)撤藥綜合征，表現(xiàn)為骨痛以及其他癥狀，但通常3個(gè)月內(nèi)會(huì)消失。

觀點(diǎn)爭鳴

Mahon介紹：根據(jù)現(xiàn)有10余項(xiàng)停藥試驗(yàn)的積累證據(jù)，停藥是否成功取決于治療的時(shí)間和分子學(xué)緩解持續(xù)的時(shí)長及深度。NCCN指南建議：TKI治療至少3年，患者停藥前2年持續(xù)MR4.0以上;也強(qiáng)調(diào)對于加速期和急變期患者不建議停止治療。

英國皇家利物浦大學(xué)Richard Clark也提到：對于伊馬替尼抵抗的患者也不推薦停藥，無論他們對其他TKI的反應(yīng)如何;伊馬替尼以后上市的TKI可以產(chǎn)生快速、更深的分子學(xué)反應(yīng)，但常伴有更嚴(yán)重的不良反應(yīng)，例如達(dá)沙替尼可導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，而尼洛替尼具有引起心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的Michael Mauro認(rèn)為：尤其是在對藥物耐受性差的和準(zhǔn)備懷孕的女性患者中，停藥的關(guān)切度越來越高，但也有一些患者對停藥存在疑慮，即使BCR/ABL完全陰性的患者停藥成功的概率也僅50%，所以停藥仍然是一場賭注。根據(jù)英國DESTINY研究的最新結(jié)果，停藥前1年將藥物劑量減半是一個(gè)更容易被一些患者所接受的方法。DESTINY研究納入了125例MR3.0以上的患者，在準(zhǔn)備停止治療前1年將TKI劑量減半，從2016年美國血液學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)報(bào)告的初步結(jié)果來看，減量期間的復(fù)發(fā)率僅6.9%。

幾乎所有復(fù)發(fā)的患者，再次開始停藥前的治療仍然有效，但Mauro擔(dān)心：鑒于美國分散的醫(yī)療體系，患者可能得不到規(guī)范的監(jiān)測，事實(shí)上這些患者應(yīng)該接受為期數(shù)年的隨訪。

目前，研究人員正在探討“為什么一些患者可以成功地脫離治療，而另一部分卻不能”。有證據(jù)顯示：一部分患者在治療數(shù)年后脫離TKI，體內(nèi)誘導(dǎo)了針對CML干細(xì)胞的免疫反應(yīng)。Mauro提到：在臨床結(jié)局最好的病例中，5~10年后仍能檢測到BCR/ABL的痕跡，但其仍處于機(jī)體自身的免疫監(jiān)視之下。

(編譯 王婷 審校 常乃柏)