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北京大學腫瘤醫(yī)院

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研究發(fā)現誘導腫瘤細胞凋亡的全新化合物

發(fā)表時間:2017-11-15

    BAX是Bcl-2家族中最主要的促進凋亡蛋白,抑制BAX和其激活子可促進腫瘤發(fā)生和對治療耐藥。美國Albert Einstein醫(yī)學院Reyna等發(fā)現了一種藥理優(yōu)化的BAX激活劑BTSA1,對BAX蛋白N末端激活位點有非常高的親和性和特異性,誘導BAX構象改變,引發(fā)BAX介導的凋亡。 BTSA1誘導的BAX激活可刺激白血病細胞系和患者血液樣本的細胞凋亡,對健康細胞無影響。BTSA1抑制急性髓性白血病(AML)移植瘤生長,增加宿主模型存活而無毒性。提示激活BAX或許是AML可能的治療策略。(Cancer Cell. 2017;32:490-505.e10)

    研究者認為,BTSA1激活BAX并引起AML細胞凋亡,但對健康細胞并無影響,提示只有AML細胞被引發(fā)凋亡,研究發(fā)現AML細胞較正常血細胞有更高的BAX水平,即使是較低的BTSA1 劑量也會引發(fā)足夠的BAX激活,誘導凋亡,同時保護BAX水平較低或無表達的健康細胞。

    研究者一直致力于尋找可強力激活BAX的小分子,來克服癌細胞對細胞凋亡的抵抗力,研究者團隊最初用電腦篩選超過百萬種化合物,尋找具有BAX結合潛力的化合物。最有希望的500種化合物中許多是研究者團隊合成并在實驗室進行研究的。

    終于發(fā)現BTSA1這種化合物可通過與BAX激活位點高親和性結合,復活癌細胞中被抑制的BAX分子,使其發(fā)揮誘導凋亡作用,殺滅腫瘤細胞,而不表達BAX的健康細胞并不受損害。這一過程猶如誘導癌細胞自我毀滅,替機體清除不必要的或發(fā)生故障的異常細胞。胚胎發(fā)育過程中有通過凋亡修剪多余組織的過程,一些化療藥物也通過破壞癌細胞中的DNA間接誘導細胞凋亡。

    研究者認為,這一方法或許會比目前的抗腫瘤治療方法更有效,或可與其他治療方法聯合,更快更有效地殺死腫瘤細胞,同時力求減少不良反應。目前研究的是AML,但這一方法可能也在其他腫瘤中有效。

    (編譯 杜成祥)