美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Venkatesh等報(bào)告，靶向神經(jīng)元活性調(diào)節(jié)神經(jīng)連接蛋白-3(NLGN3)，或可給棘手的高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療帶來(lái)希望。(Nature.2017; 549: 533-537)

高級(jí)別膠質(zhì)瘤是非常致命的一類(lèi)腫瘤，約占原發(fā)性惡性腦腫瘤的70%，居兒童和成人鬧腫瘤相關(guān)死亡之首。高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療非常棘手，作為最常見(jiàn)顱內(nèi)原發(fā)腫瘤，生長(zhǎng)邊界不明，侵入腦組織，很難手術(shù)切除，對(duì)放療不敏感，加之血腦屏障的存在，有效藥物很少。彌漫性?xún)?nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤是常見(jiàn)的學(xué)齡前兒童高級(jí)膠質(zhì)瘤，不能手術(shù)、無(wú)藥可醫(yī)。不接受放療，患兒生存期只有4個(gè)月，放療也只能延長(zhǎng)至8~11個(gè)月。既然靶向膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制的治療策略療效都十分有限，成功率很低，或有必要開(kāi)發(fā)靶向促進(jìn)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)進(jìn)展的腫瘤微環(huán)境的治療策略。

神經(jīng)元活性可促進(jìn)多種類(lèi)型高級(jí)別膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)，包括成人和兒童膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、間變性少突膠質(zhì)瘤和彌漫性?xún)?nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤等。這其中很重要的一個(gè)機(jī)制就是NLGN3分泌后，通過(guò) PI3K-mTOR通路刺激膠質(zhì)瘤的增殖。

NLGN3是一種正常的神經(jīng)配體，是突觸后膜上的一種細(xì)胞黏附蛋白，能介導(dǎo)神經(jīng)元之間突觸的形成和維持，參與保持正常的神經(jīng)活動(dòng)。早在2015年，研究者團(tuán)隊(duì)就在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)NLGN3能促進(jìn)高級(jí)別膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，且對(duì)所有的HGG亞型都有作用。

研究者證實(shí)了高級(jí)別膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)就是依賴(lài)微環(huán)境中的NLGN3表達(dá)，還對(duì)其下游通路及可靶向治療的機(jī)制進(jìn)行了探討。NLGN3可刺激多種致癌通路，包括 PI3K-mTOR通路以及多種突觸相關(guān)基因上調(diào)等。

通過(guò)敲除NLGN3基因可使小鼠在四個(gè)半月(相當(dāng)于小鼠壽命1/6~1/4)的時(shí)間內(nèi)彌漫性?xún)?nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤完全停止生長(zhǎng)。研究者預(yù)測(cè)，抑制NLGN3即便不能殺滅癌細(xì)胞，但可長(zhǎng)期完全抑制腫瘤組織生長(zhǎng)，聯(lián)合其他療法或可有望治愈這種惡性程度超高的腫瘤。

研究者預(yù)期敲除NLGN3會(huì)一定程度抑制小鼠移植瘤生長(zhǎng)，但沒(méi)想到幾個(gè)月的時(shí)間里，腫瘤組織完全沒(méi)有生長(zhǎng)。而且雖然NLGN3是大腦正常的功能蛋白，敲除之后小鼠的神經(jīng)功能依然正常，因?yàn)镹LGN3蛋白家族其他成員替補(bǔ)了它的功能，而其他家族成員對(duì)高級(jí)別膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)沒(méi)有影響。這意味著想要抑制高級(jí)別膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)，只要想辦法抑制NLGN3就可以了。

研究者分析了分泌相關(guān)的幾種酶，發(fā)現(xiàn)NLGN3由ADAM10脫落酶作用，從神經(jīng)元和少突細(xì)胞前體細(xì)胞中分離出來(lái)。敲除ADAM10基因以后，NLGN3的分泌水平下降近50%。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，ADAM10抑制劑可預(yù)防NLGN3釋放進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，很好地阻斷高級(jí)別膠質(zhì)瘤的移植瘤生長(zhǎng)。

這一策略或可轉(zhuǎn)化成高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療的開(kāi)發(fā)，因?yàn)锳DAM10是有抑制劑的。ADAM10不是第一次被發(fā)現(xiàn)，不過(guò)一直以來(lái)作為乳腺癌相關(guān)治療靶點(diǎn)。目前已有兩種Ⅱ期臨床研究證實(shí)的ADAM10/17抑制劑，INCB783和XL-784。

 (編譯 萬(wàn)慶春)