麻省理工合成生物學(xué)大牛盧冠達教授的新研究發(fā)現(xiàn)，有望為腫瘤免疫治療帶來新轉(zhuǎn)機。(Cell. 2017年10月18日在線版 doi: 10.1016/j.cell.2017.09.049)

借助合成生物學(xué)思想，研究者設(shè)計了一個可以通過病毒進入腫瘤細胞內(nèi)部，并識別腫瘤細胞的“基因電路”。這個基因電路很特殊，在那些只在腫瘤細胞內(nèi)控制基因表達的轉(zhuǎn)錄因子刺激下，迅速開啟，產(chǎn)生大量免疫信號因子，激活免疫系統(tǒng)，招募免疫細胞殺敵。提示這一基因電路，不僅能專門識別腫瘤細胞，在識別腫瘤細胞之后還會叫醒機體免疫系統(tǒng)，喊來免疫細胞殺滅腫瘤細胞。

所謂基因電路并非真的電路，是一組按一定邏輯編輯的基因，分為開關(guān)(啟動子)和燈泡(工作元件，circuit component)。這些工作元件一般來說是一些編碼蛋白質(zhì)的基因。當達到某些條件，基因電路的啟動子被激活，調(diào)控工作元件表達，實現(xiàn)研究者想要的生物功能。

時下大熱的免疫檢查點抑制劑和CAR-T免疫治療都只對某些腫瘤患者有效，研究者旨在揭掉腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的偽裝。在理想條件下，免疫治療若能識別只表達在癌細胞表面的細胞表面抗原，可避免誤傷正常細胞，這種抗原很難找。腫瘤會利用一些特殊位點(如PD-1)來抑制免疫反應(yīng)，使自己可以逍遙法外。

臨床上常使用具有免疫調(diào)節(jié)作用的因子，如細胞因子、趨化因子和免疫檢查點抑制劑，增強免疫系統(tǒng)功能，但這又帶來了新的問題——免疫系統(tǒng)功能增強了，但也對一些新位點產(chǎn)生作用，連健康組織一并干掉，導(dǎo)致嚴重的副作用。抓住腫瘤細胞并在其身上產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)因子，這些問題就迎刃而解了，而基因電路就可以實現(xiàn)這一目的。

腫瘤細胞增殖水平高，基因表達水平遠超過正常細胞，研究者利用這一點，將轉(zhuǎn)錄因子作為標志物，設(shè)計了能識別它們的啟動子，尋找腫瘤細胞轉(zhuǎn)錄因子要比尋找腫瘤細胞表面抗原容易的多。研究者在基因電路上安裝了兩個啟動子，兩個啟動子都認為是腫瘤，基因電路才運作。這種基因電路對健康細胞沒什么影響，對腫瘤細胞卻是殺傷力器，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞基因電路運作，就會產(chǎn)生許多免疫因子，激活免疫系統(tǒng)，殺滅腫瘤。

基因電路產(chǎn)生的因子包括表面T細胞結(jié)合子(STE)，STE是一種細胞表面抗原，是癌細胞的特異性識別位點;趨化因子21(CCL21)，可促進T細胞在癌細胞位點聚集;白介素12(IL12)，可增強T細胞活性和功能;PD-1抗體，能降低癌細胞對免疫系統(tǒng)的抑制。四種細胞因子作用于免疫反應(yīng)不同環(huán)節(jié)，精準識別腫瘤細胞后，刺激免疫系統(tǒng)精準攻擊，不影響健康組織，對腫瘤細胞殺滅效果非常好。

盧冠達團隊這一基因電路與此前的基因電路相比的優(yōu)秀之處在于，利用轉(zhuǎn)錄因子對癌細胞進行識別，更加精準、應(yīng)用更加廣泛;首次將基因電路用在增強免疫反應(yīng)上。在卵巢癌模型小鼠實驗中，基因電路取得了非常好的效果，與對照組小鼠相比，實驗組小鼠體內(nèi)的癌細胞幾乎全被殺滅，而正常細胞毫發(fā)未傷。

同時，這種基因電路采用了模塊化的設(shè)計，可以根據(jù)實際需求替換關(guān)鍵元件。意味著不光能隨時“更新?lián)Q代”，換個識別標志就能用來治療其他腫瘤甚至免疫疾病。實驗中用的基因電路載體是慢病毒，只有15%的腫瘤細胞有正常工作的基因電路，未來研究者會嘗試其他載體如溶瘤病毒，提高轉(zhuǎn)化效率。這簡直是要上天的節(jié)奏。

 (編譯 唐嫣)