美國西北大學(xué)研究者發(fā)現(xiàn)，控制染色質(zhì)結(jié)構(gòu)可能是一種全新的抗腫瘤治療策略。通過調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，抑制腫瘤細(xì)胞中耐藥相關(guān)基因表達(dá)，防止腫瘤出現(xiàn)耐藥性，增強(qiáng)化療和免疫療法等治療的療效和持久性，實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)細(xì)胞中這一策略有完全殺滅腫瘤之效。(Nat Biomed Eng. doi:10.1038/s41551-017-0153-2)

染色質(zhì)(chromatin)是一種由DNA、組蛋白、非組蛋白及少量RNA組成的線性復(fù)合結(jié)構(gòu)，存儲(chǔ)遺傳信息決定哪些基因表達(dá)或沉默。在癌細(xì)胞中，染色質(zhì)會(huì)通過表達(dá)耐藥相關(guān)基因，助力腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。研究者通過改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，防止培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥，失去進(jìn)化為化療耐藥的腫瘤細(xì)胞只能全軍覆沒。

研究者實(shí)驗(yàn)室去年開發(fā)了一種叫分波光譜(PWS)顯微鏡的成像技術(shù)，可在20~200 nm分辨率尺度實(shí)時(shí)研究活細(xì)胞染色質(zhì)，觀察染色質(zhì)內(nèi)部結(jié)構(gòu)，讓癌細(xì)胞形成時(shí)染色質(zhì)的轉(zhuǎn)變無處遁形。研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中染色質(zhì)的包裝密度產(chǎn)生了可預(yù)測(cè)的基因表達(dá)改變——即便是在化療的情況下，染色質(zhì)包裝密度越雜亂無序，腫瘤細(xì)胞存活下去的概率就越大。但是，包裹密度越保守有序，細(xì)胞死于抗腫瘤治療的可能性越大。只觀察細(xì)胞染色質(zhì)結(jié)構(gòu)就能預(yù)測(cè)其是否會(huì)存活，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)正常的細(xì)胞會(huì)死亡，因?yàn)樗鼈儾荒墚a(chǎn)生耐藥性。

研究者發(fā)現(xiàn)，可通過改變細(xì)胞核內(nèi)的電解質(zhì)控制染色質(zhì)。研究者對(duì)多種現(xiàn)有的藥物進(jìn)行了篩選，希望能找到可改變細(xì)胞核物理環(huán)境的化合物，調(diào)控染色質(zhì)的空間排列。最終，找到兩種已獲批上市的免疫制劑——治療關(guān)節(jié)炎藥物塞來昔布(Celecoxib)和治療心臟病藥物地高辛(Digoxin)，都有改變?nèi)旧|(zhì)壓縮密度的副作用。將這些藥物聯(lián)合使用的治療策略，對(duì)7種不同類型的培養(yǎng)癌細(xì)胞都有驚人作用。通過PWS監(jiān)測(cè)癌細(xì)胞，研究者看到了“神奇的改變”——在兩三天內(nèi)，癌細(xì)胞接近全軍覆沒。CPT化合物雖不能直接殺死細(xì)胞，但它可重構(gòu)染色質(zhì)，阻止癌細(xì)胞得以進(jìn)化的應(yīng)變能力，給癌細(xì)胞留下死路一條。

把對(duì)抗腫瘤治療耐藥的關(guān)注點(diǎn)從基因轉(zhuǎn)至染色質(zhì)上，是個(gè)全新的思路和策略。人類有大約2萬個(gè)基因，細(xì)胞基因組表達(dá)狀態(tài)可能的排列組合絕對(duì)是天文數(shù)字，自從人類基因組被解碼后，涌現(xiàn)出許多針對(duì)某些特定基因的靶向治療藥物。但腫瘤是復(fù)雜的疾病，并不單純依賴于單個(gè)基因改變，而是取決于成千上萬個(gè)基因之間復(fù)雜的相互作用，改變單個(gè)基因不會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，單純阻斷一個(gè)基因也不可能治愈腫瘤這種復(fù)雜疾病，宏基因組學(xué)(macrogenomics)或可解決這個(gè)問題。研究者采用了一種“宏基因組學(xué)”方法——通過改變?nèi)旧|(zhì)的包裝密度，宏觀調(diào)控基因表達(dá)，控制生物系統(tǒng)的整個(gè)行為，達(dá)到對(duì)抗腫瘤的目的。

腫瘤細(xì)胞一個(gè)很重要的特征就是無限生存能力，在機(jī)體免疫系統(tǒng)、化療、免疫療法、放療等多重猛烈火力圍攻下，腫瘤可能都不退縮，只暫時(shí)放緩攻城略池侵襲轉(zhuǎn)移的步伐，卻不真正消失。進(jìn)化和適應(yīng)帶來的應(yīng)變能力是腫瘤細(xì)胞得以生存下來的利器，這一新的策略就是通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)阻止腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)性行為，增強(qiáng)當(dāng)前已有治療策略的有效性。

(編譯 崔振東)