美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)Topper等發(fā)現(xiàn)一種新型的兩藥聯(lián)合療法，可提高非小細(xì)胞肺癌的免疫治療療效。當(dāng)這些被稱為“表觀遺傳學(xué)”的治療藥物聯(lián)合使用時(shí)，可在人類癌細(xì)胞系及小鼠體內(nèi)產(chǎn)生強(qiáng)有力的抗腫瘤作用。(Cell. doi: 10.1016/j.cell.2017.10.022)

Topper等發(fā)現(xiàn)：5-氮雜胞苷去甲基化藥物，具有化學(xué)重啟一些癌癥抑制基因的能力;組蛋白去乙?；竻⑴c細(xì)胞復(fù)制及分裂等過程，并可能促進(jìn)癌癥發(fā)展，而組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACis)可抑制該蛋白的活性。

本研究將5-氮胞苷與HDACis中某一種藥物結(jié)合組成一種新的兩藥聯(lián)合方案，該聯(lián)合療法可觸發(fā)化學(xué)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，能吸引更多免疫細(xì)胞對(duì)抗腫瘤細(xì)胞，并能減弱癌基因MYC的作用。基于以上發(fā)現(xiàn)，研究人員已經(jīng)發(fā)起了一項(xiàng)針對(duì)進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者聯(lián)合治療的研究。

研究者表示，一直以來，肺癌的治療方法亟待拓展，需求很大。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法已經(jīng)向前邁出了一大步，但到目前為止，僅有不到一半的肺癌患者從治療中獲益。在他們的研究中，即便在沒有應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑之前，這兩種表觀遺傳學(xué)藥物的聯(lián)合應(yīng)用也表現(xiàn)出了極好的療效。在肺癌動(dòng)物模型中，這兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用既能阻止腫瘤的發(fā)生，又能抑制腫瘤進(jìn)展，這兩種效果的作用機(jī)制都與機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫識(shí)別增強(qiáng)有關(guān)。

研究者在人類癌癥細(xì)胞系及非小細(xì)胞肺癌小鼠模型中探究了5-氮雜胞苷與HDACis藥物Entinostat、Mocetinostat或Givinostat的不同組合，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療可以改變腫瘤微環(huán)境。在腫瘤細(xì)胞系中，5-氮雜胞苷可以抑制癌基因MYC的作用，從而導(dǎo)致整個(gè)MYC信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)下調(diào)。在此基礎(chǔ)上聯(lián)合HDACis藥物會(huì)進(jìn)一步削減MYC的作用，這些藥物共同作用可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖，同時(shí)也吸引更多的T細(xì)胞聚集至腫瘤區(qū)域，并激活其腫瘤識(shí)別功能。

在小鼠模型中，研究者們發(fā)現(xiàn)5-氮雜胞苷聯(lián)合Givinostat的作用最強(qiáng)。在一個(gè)非小細(xì)胞肺癌突變型小鼠模型中，給予這一聯(lián)合療法3個(gè)月，可以抑制良性、癌前病變向惡性病變轉(zhuǎn)化，并使肺部良性腫瘤縮小60%(面積法計(jì)算)。相比之下，具有相同型肺癌的對(duì)照組小鼠，肺部腫瘤無一例外地增大了。

第二個(gè)小鼠模型是進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌模型，5-氮雜胞苷聯(lián)合Givinostat方案或5-氮雜胞苷聯(lián)合Mocetinostat方案均能抑制腫瘤原發(fā)病灶的生長(zhǎng)，并可顯著減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

 (編譯 邱嬌嬌 審校 李小梅)