美國Sarah Cannon研究所Patel等報告的JAVELIN研究顯示，Avelumab對鉑類難治性轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者具有一定的療效，且所有經(jīng)Avelumab治療患者的安全性可控。該研究結(jié)果為Avelumab治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者提供了證據(jù)，美國FDA也因此加快批準(zhǔn)了該藥物在這類患者中的應(yīng)用。(Lancet oncol. 2017年12月5日在線版)

研究詳情

最近，抗PD-L1/PD-1抗體獲批上市，使局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的治療有了更多選擇。為評估人源化單克隆PD-L1抗體Avelumab的抗腫瘤活性(鉑類藥物化療后人群)和安全性(鉑類藥物化療后及未應(yīng)用鉑類藥物患者)，該項(xiàng)匯總分析自Ⅰ期劑量擴(kuò)展研究JAVELIN中入組兩個隊(duì)列的數(shù)據(jù)。

入組標(biāo)準(zhǔn)：大于18歲;經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌;至少經(jīng)過一種鉑類藥物化療后腫瘤進(jìn)展;靶器官功能存在;ECOG PS評分0~1分;預(yù)期壽命大于3個月;至少有一個可測量的腫瘤病灶;圍術(shù)期曾接受過治療但存在順鉑治療禁忌的患者;未經(jīng)鉑類藥物治療的患者，也符合入選標(biāo)準(zhǔn)。入組患者未篩選PD-L1表達(dá)情況，持續(xù)接受每2周一次的Avelumab治療(10 mg/kg，1小時內(nèi)靜脈滴注)，直至出現(xiàn)明確的疾病進(jìn)展、不可耐受的不良反應(yīng)或其他停藥標(biāo)準(zhǔn)而停止治療。

結(jié)果顯示，共329例進(jìn)展期轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者經(jīng)過初步篩選;其中，249例患者符合條件并接受Avelumab治療，中位治療時間為12周，中位隨訪時間為9.9個月。該研究的安全性和療效評估以2016年6月9日為最終觀察點(diǎn)。161例患者鉑類藥物化療后接受Avelumab治療，且接受至少6個月的隨訪，藥物有效者27例(17%)，其中完全緩解9例(6%)，部分緩解18例(11%)。

最常見的治療相關(guān)不良事件(任何級別，發(fā)生率≥10%)為輸液相關(guān)反應(yīng)(79例，均為1~2級)和疲勞(40例)。在249例患者中，共有21例(8%)出現(xiàn)≥3級的不良反應(yīng)，最常見的為疲勞(4例，2%)、虛弱、脂肪酶升高、低磷血癥、肺炎各2例。19例(8%)患者出現(xiàn)Avelumab治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，其中1例死于肺炎。

研究評述

美國Dana-Farber癌癥研究所Aly-Khan A Lalani教授評論指出，Avelumab或成為對抗尿路上皮癌的另一新型武器。針對PD-1及其配體PD-L1的單藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在近年來迅速成為了經(jīng)鉑類藥物化療后疾病進(jìn)展的晚期尿路上皮癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，該藥物同時成為了鉑類藥物禁忌患者的一線治療方案。盡管本研究中的治療方案僅在15%~25%的患者中有效，考慮到其不良反應(yīng)較小，該方案的療效仍然可觀。

隨著美國FDA先后批準(zhǔn)五種PD-1/PD-L1抑制劑治療鉑類藥物難治性的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，如何選擇合適的治療方案變得具有一定挑戰(zhàn)性。值得一提的是，對于曾經(jīng)接受過抗PD-1/PD-L1治療的患者，更換另一種抗PD-1/PD-L1藥物繼續(xù)治療目前未被證實(shí)具有臨床獲益。目前，這些對比不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的隨機(jī)對照臨床研究在短期內(nèi)仍無法得出定論，且不同臨床試驗(yàn)結(jié)果之間難以互相對比，臨床實(shí)際用藥的選擇可能受到不同藥品的給藥頻率、臨床醫(yī)師對某種藥物的熟悉程度以及藥物臨床應(yīng)用的證據(jù)等級所影響。

對于所有的免疫治療方法，尋找明確的生物標(biāo)志物來預(yù)測哪些難治性患者可能存在潛在的治療獲益十分重要。Patel等的研究簡要探索了PD-L1在腫瘤細(xì)胞膜表達(dá)的作用以及評價了腫瘤突變負(fù)荷的作用。這些生物標(biāo)志物，包括基因表達(dá)分型和其他基因信號，很可能可以幫助醫(yī)生們更好地理解疾病，選擇合適的患者并預(yù)測治療效果。目前仍需要更多的臨床研究設(shè)計(jì)去探索Avelumab的治療效果，例如：應(yīng)用在新輔助治療中，或者與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。這些嘗試與探索很有希望大力推進(jìn)進(jìn)展期尿路上皮癌的臨床治療。 

 (編譯 曹煜東 審校 張寧)