臨床試驗中OS作為主要終點的意義

加拿大多倫多大學(xué) Sacher等報告的針對200項試驗的綜述顯示，進展期肺癌的臨床試驗中總生存(OS)作為主要終點的意義在下降。(J Clin Oncol. 2014年3月3日在線版)

2000年以前，幾乎所有的晚期非小細胞肺癌(NSCIC)的III期臨床試驗都以總生存作為主要終點，但在2001至2010年間，19%的III期臨床試驗并沒有把OS作為主要終點，大部分把無進展生存(PFS)作為主要終點(13%)。

1990至2010年期間，PFS作為主要終點的臨床試驗的比例由0%上升到13%，達到主要終點的臨床試驗比例保持穩(wěn)定，但是試驗的陽性結(jié)果的百分率在上升。研究者寫道，隨著時間的推進生存獲益的程度在下降，但沒有達到統(tǒng)計學(xué)差異。這對晚期NSCLC III期臨床試驗的設(shè)計提出了問題，各期臨床試驗的目的是發(fā)現(xiàn)有前景的新藥，或者低毒或者高效。

該研究結(jié)果顯示我們在晚期NSCLC中逐漸地不能完成這樣的試驗。晚期NSCLC患者經(jīng)歷一線、二線化療失敗后接受靶向治療，但是獲益并不是太大。伴隨著腫瘤學(xué)團體及制藥業(yè)對NSCLC興趣的增加，臨床試驗的設(shè)計也有所改變，包括選擇主要及次要終點，統(tǒng)計效能及樣本量。

基于更多的患者在疾病進展后會交叉到另外一組接受不同的治療和治療方案的增加，更加提倡把PFS作為主要終點。雖然美國FDA已經(jīng)接受PFS可作為新藥審批的一個潛在的主要終點，但目前沒有這樣做。

反對者認為PFS作為主要終點具有主觀性，PFS和指標是否能代表臨床獲益存在爭議。

不僅僅臨床試驗的設(shè)計會發(fā)生改變，對于試驗結(jié)果的解釋也會發(fā)生改變。希望把臨床試驗解釋為陽性結(jié)果的意愿使試驗結(jié)果盡早地報道出來，盡管這些結(jié)果尚不理想或存在爭議。

為了得出結(jié)論，Leighl等通過回顧了過去30年的NSCLC的III期臨床試驗的設(shè)計及解釋并作一綜述。作者最初選擇了1980至2010年期間發(fā)表的248項研究，刪除沒有全身治療的試驗，最終為203項研究，19世紀80年代有32項，90年代有53項，最近的有118項。

中位樣本量從最初10年的152例增加到2001至2010年期間的413例(P<0.001)，上世紀80年代主要是三藥聯(lián)合，90年代主要為雙藥聯(lián)合，最近10年主要為靶向治療。30年來有統(tǒng)計學(xué)差異的臨床試驗的比例保持在30%左右，但陽性結(jié)果的百分比從30%上升到53%，盡管主要終點沒有顯示出差異。

最后，研究者指出了生存獲益的程度，60個臨床試驗的亞組中顯示1981至1990年間獲益9個月，1991至2000年間獲益2.4個月，最近10年獲益2.5個月。對所有陽性結(jié)果的臨床試驗進行分析，獲益程度由最初10年的3.9個月下降到中間30年的2.0個月和最近10年的0.9個月。

研究者認為，過去的30年中，晚期非小細胞肺癌III期臨床試驗的設(shè)計和闡釋發(fā)生了顯著轉(zhuǎn)變。晚期NSCLC III期臨床試驗的設(shè)計讓人擔(dān)憂，盡管樣本量及統(tǒng)計效能較前提高，但對新藥獲益的判斷似乎逐漸下降。

(編譯 時莎 肖童瑜 審校 金波)