兩項(xiàng)關(guān)于心血管保護(hù)藥物的研究雖未能達(dá)到主要終點(diǎn)，但仍表明接受兩個(gè)主要乳腺癌藥物治療的患者可從兩種常用心血管藥物的治療中獲益。（J Am Coll Cardiol. 2018年3月11日在線版）

在使用卡維地洛預(yù)防化療所致的心臟毒性（CECCY）研究中，β受體阻滯劑卡維地洛（Coreg，葛蘭素史克公司）對接受蒽環(huán)類藥物治療6個(gè)月患者的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）無明顯影響，但對一項(xiàng)重要的心肌標(biāo)志物和心臟舒張功能產(chǎn)生有益影響。

在第二項(xiàng)研究中，卡維地洛和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑賴諾普利（Prinivil, 默克公司；Zestril,阿斯利康制藥）未有效預(yù)防曲妥珠單抗（Herceptin，基因泰克公司）所致的心臟毒性。但對于同時(shí)接受曲妥珠單抗和蒽環(huán)類藥物治療的高?；颊撸呔薪档托呐K毒性的作用。

 卡維地洛研究

CECCY研究納入200例患乳腺癌且LVEF正常的患者，在蒽環(huán)類藥物（累積劑量240 mg/m2）治療開始時(shí)，隨機(jī)分為安慰劑組和卡維地洛組（最大可耐受劑量18.5 mg/d）?；颊哂诨€、每個(gè)化療周期后、24周化療結(jié)束后接受超聲心動(dòng)圖和血液檢查。

卡維地洛組和安慰劑組患者平均年齡分別為51歲和53歲。其中接受新輔助治療的患者占比分別為58.3%和43.7%，接受輔助治療的患者占比分別為41.6% 和54.1%。僅安慰劑組的兩例患者接受姑息治療。

主要研究終點(diǎn)結(jié)果顯示，6個(gè)月時(shí)，15%的卡維地洛組患者和14%的安慰劑組患者的LVEF至少下降10%。兩組患者B型尿鈉肽水平也基本相同。然而，與安慰劑相比，卡維地洛顯著降低了心肌標(biāo)志物肌鈣蛋白Ⅰ水平（P=0.003），以及發(fā)生舒張功能障礙患者的比例（30.2% vs. 39.3%；P=0.039），并有緩解左心室舒張末期直徑降低的趨勢（P=0.057）。

研究解讀

來自巴西的研究者M(jìn)?nica Samuel Avila表示，該研究結(jié)果顯示，卡維地洛可減少心肌損傷，或會(huì)影響心臟毒性作用下的左心室重構(gòu)，并降低舒張功能障礙的發(fā)生。肌鈣蛋白水平升高卻不伴LVEF改變的現(xiàn)象很難解釋。肌鈣蛋白水平僅有輕微升高，可能反映一定程度的心肌損傷，但尚未影響心臟功能。該研究還會(huì)進(jìn)行長達(dá)2年的隨訪，進(jìn)一步的隨訪結(jié)果可能會(huì)顯示出差異。

美國心臟病學(xué)會(huì)心臟腫瘤學(xué)分會(huì)主席Ana Barac教授表示，如果該研究以心臟磁共振為篩查手段，也許能發(fā)現(xiàn)差異。因?yàn)樾呐K磁共振能探測到LVEF 2%的改變，而超聲無法達(dá)到這樣的精確程度。她將CECCY研究與最新的PRADA研究進(jìn)行了比較。PRADA研究顯示，接受血管緊張素受體阻滯劑坎地沙坦（Atacand,阿斯利康）治療的早期乳腺癌患者，心臟磁共振顯示LVEF顯著降低。

費(fèi)城賓夕法尼亞大學(xué)心臟腫瘤學(xué)中心主任Ky表示，她相信卡維地洛可減少心臟損傷，但與此同時(shí)，對心臟射血分?jǐn)?shù)（EF）的長期觀察和監(jiān)測也十分重要。

曲妥珠單抗研究

第二項(xiàng)研究納入468例LVEF正常、HER2陽性、開始曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者，將其隨機(jī)分入每天一次賴諾普利10 mg,卡維地洛10 mg組或安慰劑組。半數(shù)患者曾經(jīng)或正在接受蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療。心臟毒性定義為隨訪中LVEF較基線下降至少10%，或隨訪中LVEF低于50%的患者，LVEF下降至少5%。研究納入的多數(shù)患者為白人（86.3%），平均年齡51歲，平均基線LVEF為63%。

經(jīng)過兩年隨訪，在整個(gè)隊(duì)列研究中，患者心臟毒性的發(fā)生率在賴諾普利、卡維地洛組和安慰劑組無顯著差異。然而，在接受曲妥珠單抗和蒽環(huán)類藥物治療的隊(duì)列研究者中，與安慰劑相比，卡維地洛（HR=0.49，95%CI 0.27~0.89，P=0.009）和賴諾普利（HR=0.53，95%CI 0.30~0.94，P=0.015）能顯著降低心臟毒性的發(fā)生。

三組患者心臟不良事件的發(fā)生率相似：卡維地洛治療患者、賴諾普利治療患者、安慰劑治療患者心臟不良反應(yīng)發(fā)生率分別為29%、30%和32%。低血壓和眩暈是最常見的不良反應(yīng)，但在卡維地洛組患者中癥狀較輕。

研究解讀

Ky認(rèn)為，對于可從含蒽環(huán)類藥物化療方案中獲益的患者，應(yīng)當(dāng)考慮預(yù)防性使用卡維地洛或賴諾普利。在目前研究狀況下，確實(shí)表明這兩種藥物具有心臟保護(hù)作用，高風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)該預(yù)防性地使用這些藥物。

2017年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)心功能不全臨床指南推薦，接受曲妥珠單抗序貫蒽環(huán)類藥物治療的患者、接受高劑量蒽環(huán)類藥物治療的患者、接受中等劑量蒽環(huán)類藥物聯(lián)合放射治療的患者，以及具有高血壓、血脂異?；蚍逝值刃难芪ｋU(xiǎn)因素的患者，均為高?；颊摺?/p>

一些腫瘤科醫(yī)生因?yàn)樾呐K毒性而放棄蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗。Guglin注意到30%~35%與她交流過的腫瘤科醫(yī)生都更愿意使用蒽環(huán)類藥物，如果心血管的安全性有提高的話，有望治療更多的患者。

（編譯 劉楊 審校 張頻）