中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授等報告的研究顯示，表皮生長因子受體(EGFR)突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中，共存突變(Concomitant mutation)廣泛存在，共存突變與EGFR突變NSCLC患者的EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)原發(fā)性耐藥密切相關(guān)。(JAMA Oncol. 2018年3月29日在線版 doi: 10.1001/jamaoncol.2018.0049)

截至目前，已有10項Ⅲ期隨機臨床研究證實，EGFR突變的晚期NSCLC患者接受EGFR TKI療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療，然而這些患者中仍有20%~30%出現(xiàn)原發(fā)耐藥，且快速進展，具體機制尚不清楚。張力教授團隊開展的這項隊列研究，旨在探討共存突變對EGFR TKI療效的影響。

既往研究認(rèn)為，EGFR突變NSCLC是單個癌基因驅(qū)動的腫瘤，EGFR TKI已是國際指南推薦的EGFR驅(qū)動基因突變晚期NSCLC患者的一線治療，現(xiàn)在看需要重新審視這一觀點。

該研究納入58例并接受EGFR-TKI治療的EGFR突變晚期NSCLC患者，治療前獲取游離DNA(cfDNA)，利用高通量二代測序技術(shù)，分析49個癌癥相關(guān)基因涉及2659個體細(xì)胞突變情況，分析共存突變與患者臨床病理學(xué)特征、療效及生存的關(guān)系。

圖1 患者循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)的遺傳突變情況

結(jié)果顯示，13例(22%)患者有EGFR多重突變，8例(14%)伴有EGFR T790M突變，32例(55%)患者有EGFR以外的基因突變(共存突變)。共存突變在EGFR 21號外顯子突變患者中頻率顯著高于19號外顯子缺失突變者(69% vs. 41%，P=0.04);在吸煙患者中頻率顯著高于不吸煙患者(91% vs. 47%)。

圖2 存在共同突變和無共同突變者的PFS

圖3 存在共同突變和無共同突變者的OS

有共存突變的患者，其客觀緩解率(44% vs 77%)、中位PFS(6.20 vs. 18.77個月)和中位總生存(22.70個月 vs. 未達到)均顯著差于無共存突變患者。多因素分析中，校正EGFR突變亞型及患者臨床病理學(xué)特征后，共存突變?nèi)允仟毩⒌牟涣碱A(yù)后因素。

研究解讀

既往肺癌TCGA測序研究是在早期患者(手術(shù)標(biāo)本)中進行，認(rèn)定EGFR突變與其他驅(qū)動基因互斥。但腫瘤異質(zhì)性及在晚期患者高度基因組學(xué)不穩(wěn)定的情況下，是否還是如此，該研究證實并非如此。

該研究發(fā)現(xiàn)超過半數(shù)的EGFR突變晚期NSCLC患者合并抑癌基因及癌基因突變，且共存突變與EGFR-TKIs療效更差相關(guān)。EGFR 21號外顯子突變患者共存突變率更高，可能是這部分患者療效差于19號外顯子缺失突變者的潛在機制，值得進一步探討。該研究提示了多重基因測序?qū)SCLC精準(zhǔn)治療的重要性，可能需設(shè)計聯(lián)合或序貫治療臨床試驗，以逆轉(zhuǎn)共存突變患者耐藥及不良預(yù)后。研究局限性為樣本量較小、單中心及缺乏活檢結(jié)果，僅對熱點突變進行了二代測序(不包括其他突變、拷貝數(shù)改變或染色體異常)可能低估并存突變發(fā)生率，無法對信號通路或克隆進行深入分析。

去年Nature Genetics雜志一篇研究對1122例EGFR突變晚期NSCLC患者cfDNA進行了檢測，發(fā)現(xiàn)超過92.9%的患者有1種以上的共存突變，大部分(89.8%)為功能性突變，功能性驅(qū)動基因突變包括PIK3A, BRAF, MET,MYC, CDK6, CTNNB1等基因，EGFR與CTNNB1或PIK3CA發(fā)生共存突變時會協(xié)同促進腫瘤轉(zhuǎn)移或EGFR TKI耐藥，多基因突變與EGFR TKI一線治療患者緩解率和生存負(fù)相關(guān)。

(編譯 項蒙蒙 審校 盧鈾)