美國紐約大學Pushalkar等報告，胰腺癌患者的胰腺細菌數(shù)量增加超過1000倍以上，這些在胰腺中占主導地位的細菌可阻止免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細胞。(Cancer Discovery. 2018; 8: 403-416. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-1134.)

研究發(fā)現(xiàn)，使用抗生素清除腸道及胰腺中的細菌可減緩小鼠腫瘤的生長，并對免疫細胞進行重組使其再次“注意”腫瘤細胞。口服抗生素可使免疫檢查點抑制劑的療效增加約三倍，從而引起免疫系統(tǒng)發(fā)生強烈的抗腫瘤轉(zhuǎn)變。

實驗研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺導管腺癌患者體內(nèi)，致病性腸道細菌通過胰腺導管遷移至胰腺。這些微生物群體一旦進入胰腺，就會釋放出能夠關(guān)閉免疫系統(tǒng)的細胞組分，從而促進腫瘤生長。

研究顯示，即便有相同的突變基因，一部分患者胰腺內(nèi)的細菌可改變腫瘤細胞周圍的免疫環(huán)境，使其較其他患者生長更快。研究者在尋找可能關(guān)閉針對腫瘤細胞免疫反應(yīng)的細菌，為基于細菌的新的診斷性檢查、抗生素與免疫療法聯(lián)合治療、為高?；颊咛峁┮嫔灶A防腫瘤等研究提供支持。

研究者推斷，與正常人群相比，導致胰腺細胞異常生長的基因改變也可通過促進不同種類的細菌生長改變免疫應(yīng)答。另外，飲食、其他疾病或藥物的環(huán)境因素也可能導致腸道菌群的改變，從而影響胰腺的微生物環(huán)境。

無論哪種原因，最新研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌中存在更為豐富的細菌，包括變形菌、放線菌、梭桿菌等。這些細菌可釋放細胞膜組分(例如脂多糖)以及蛋白質(zhì)(例如鞭毛蛋白)，從而使巨噬細胞進入免疫抑制狀態(tài)。實驗表明，使用抗生素清除細菌可恢復免疫細胞識別腫瘤細胞的能力，減慢胰腺腫瘤的生長，同時使實驗小鼠體內(nèi)腫瘤細胞的數(shù)量(腫瘤負荷)減少50%。

研究者發(fā)現(xiàn)，胰腺癌中的“壞”細菌可觸發(fā)免疫細胞“檢查點”，這些“檢查點”即為免疫細胞上的傳感器，當其接收到相應(yīng)的信號時就會將免疫系統(tǒng)關(guān)閉。在正常情況下，這些“檢查點”可防止免疫系統(tǒng)攻擊自體細胞，;而腫瘤細胞可劫持“檢查點”，關(guān)閉免疫應(yīng)答、摧毀免疫系統(tǒng)。免疫檢查點抑制劑就是通過關(guān)閉檢查點蛋白使免疫系統(tǒng)再次識別腫瘤從而發(fā)揮作用。

研究者表示，在小鼠胰腺導管腺癌模型中添加抗生素，可增加具有攻擊腫瘤細胞能力的T細胞數(shù)量，提高免疫檢查點抑制劑的療效。該研究證實，單獨應(yīng)用免疫檢查點抑制劑無法保護小鼠，這與在胰腺癌患者中的發(fā)現(xiàn)相似?？赡苁且驗槟[瘤處于免疫抑制的環(huán)境中，幾乎沒有免疫細胞被激活。

研究團隊計劃開始入組胰腺癌患者進行臨床試驗，探討應(yīng)用抗生素(環(huán)丙沙星和甲硝唑)能否提高胰腺導管腺癌患者體內(nèi)的抗PD-1抗體治療的療效。

(編譯 翁星月 審校 鄭樹)