美國Dana-Farber癌癥研究所Oxnard等報告，治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)時，EGFR T790M突變?nèi)笔?dǎo)致的奧希替尼獲得性耐藥發(fā)生得較早，且有多種競爭性耐藥機(jī)制參與。(JAMA Oncol. 2018年8月2日在線版 doi:10.1001/jamaoncol.2018.2969)

奧希替尼在全球范圍內(nèi)用于治療EGFR T790M突變所致TKI耐藥的NSCLC患者。而奧希替尼的獲得性耐藥也漸漸成為了新的臨床挑戰(zhàn)。為了探究奧希替尼獲得性耐藥的分子機(jī)制及其臨床表現(xiàn)，研究者納入試驗隊列(143例)和驗證隊列(110例)奧希替尼治療的T790M突變所致EGFR TKI耐藥NSCLC患者，對奧希替尼耐藥后的腫瘤組織活檢標(biāo)本進(jìn)行二代測序，并多次提取血漿游離DNA進(jìn)行基因分型。

結(jié)果顯示，試驗隊列143例患者中，41例(其中女性患者28例)在奧希替尼獲得性耐藥后進(jìn)行了腫瘤組織活檢標(biāo)本的二代測序。其中，13例(32%)在耐藥后仍攜帶T790M突變，9例(22%)發(fā)生了EGFR C797S突變。在余下28例(69%)發(fā)生T790M突變?nèi)笔У幕颊咧?，研究者檢測到了多種競爭性耐藥機(jī)制，如獲得性KRAS突變、靶向基因融合等。

T790M突變?nèi)笔Щ颊咧林委熤袛嗟臅r間更短(6.1個月 vs. 15.2個月)，提示這類患者可能治療前就存在耐藥克隆。對驗證隊列中110例患者的血漿游離DNA基因分型分析也證實了上述結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)耐藥時T790M突變?nèi)笔Щ颊咴诮邮?~3周奧希替尼治療后EGFR驅(qū)動基因突變的降幅較低(降低：100% vs. 83%，P=0.01)。

(編譯 張潔瑩 審校 伍鋼 孟睿)