瑞士洛桑聯邦理工學院研究發(fā)現紫杉醇等化療藥物可促進癌細胞產生“邪惡”的外泌體，遠程改造肺部微環(huán)境，促進乳腺癌肺轉移。(Nat Cell Biol. 2018年12月31日在線版. doi: 10.1038/s41556-018-0256-3)

腫瘤之所以難治的一大原因在于腫瘤會利用一切可能的機制，逃避藥物的追殺，并逃竄到身體各地反而安營扎寨，這是為什么許多晚期腫瘤對藥物產生耐受，且轉移到多個關鍵器官?；熓悄[瘤治療中非常重要的一部分，無論術后輔助化療還是術前新輔助化療。此前有研究發(fā)現，一些化療藥物在殺死腫瘤細胞的同時，還可能改變微環(huán)境，促進腫瘤細胞的轉移。

瑞士洛桑聯邦理工學院研究者又找到了一個紫杉醇促進腫瘤轉移的機制。研究發(fā)現，常用的化療藥物紫杉醇和多柔比星，可促進腫瘤釋放外泌體，改變肺部的微環(huán)境，促進乳腺癌肺轉移。

研究者實驗驗證了此前的研究結果，紫杉醇治療縮小乳腺癌模型小鼠原發(fā)腫瘤，但同時增加腫瘤肺轉移，增大轉移瘤的大小。不過研究者發(fā)現，紫杉醇并未增加小鼠血循環(huán)中出現腫瘤細胞的頻率，提示紫杉醇促轉移作用可能存在其他機制。

研究者推測化療促進腫瘤轉移的作用，可能與外泌體有關。外泌體是細胞釋放的一種脂雙層小囊泡，可攜帶多種信號分子，被認為是腫瘤進展和轉移的關鍵信使，可幫助腫瘤細胞控制健康組織細胞為其所用，還能攜帶PD-L1壓制人體免疫系統(tǒng)。無論是否接受化療，腫瘤細胞都會分泌外泌體，區(qū)別在于接受了化療的腫瘤細胞分泌的外泌體中多了一種名為膜聯蛋白A6(annexin-A6)的蛋白。研究者發(fā)現，外泌體從腫瘤組織脫落后，進入血液循環(huán)，到達肺部組織后釋放annexin-A6，刺激肺細胞釋放另一種蛋白CCL2，吸引免疫細胞中的單核細胞，而這是非常危險的，因此前研究顯示，單核細胞可刺激腫瘤細胞在肺部的存活和生長，從而發(fā)生肺轉移。

研究者將紫杉醇治療過的小鼠腫瘤切了下來，體外培養(yǎng)分離出腫瘤產生的外泌體，在小鼠中檢測它們對腫瘤定植的影響，發(fā)現紫杉醇處理過的腫瘤細胞產生的外泌體，顯著促進腫瘤細胞在肺部的定植。

進一步研究發(fā)現，紫杉醇誘導產生的外泌體中的蛋白ANXA6，是促進腫瘤轉移的關鍵因子。紫杉醇促進細胞產生更多的外泌體，還可通過提高細胞內鈣離子水平，促進ANXA6進入外泌體，未經紫杉醇處理的腫瘤細胞產生的外泌體中，未檢測到ANXA6。攜帶ANXA6的外泌體被血液運至肺部后，促進肺組織表達趨化因子，聚集炎癥性單核巨噬細胞，幫助乳腺癌細胞轉移。

研究者敲除了腫瘤細胞的ANXA6基因，失去ANXA6后，紫杉醇誘導腫瘤細胞分泌的外泌體，不再具有促進腫瘤轉移的作用。而阻斷單核巨噬細胞的促轉移功能，也可阻止化療誘導的腫瘤轉移。

研究者在乳腺癌患者的血標本中檢測到了攜帶ANXA6的外泌體，6例接受多柔比星+環(huán)磷酰胺和紫杉醇序貫新輔助化療的患者中，5例化療后血液中外泌體ANXA6水平升高，至新輔助化療結束獲得部分或完全緩解后，血中外泌體ANXA6水平也隨腫瘤縮小而下降。

研究者還發(fā)現，紫杉醇誘導產生的外泌體，也對肝臟產生影響，或許也能促進肝轉移。多柔比星和紫杉醇一樣，也可促進ANXA6進入外泌體，從而促進乳腺癌肺轉移。這兩種不同的化療藥均能通過外泌體和ANXA6促進腫瘤轉移，提示這種化療促進轉移的作用可能是廣泛存在的。

研究者表示，目前未對各種治療條件下小鼠的存活率進行探討，不清楚化療造成的腫瘤轉移是否影響小鼠存活時間。這種作用值得進一步研究驗證探討，該研究結果不應阻止患者接受新輔助化療，正如多項臨床試驗所顯示，新輔助化療仍是許多侵襲性乳腺癌的必不可少的治療。

該研究的意義在于提高新輔助化療的療效和安全性，各種單核細胞抑制劑已被開發(fā)應用于臨床，可將這類藥物與新輔助化療聯合，對外泌體介導的促轉移作用進行抑制，進行相關試驗驗證這種聯合治療策略的療效。

(編譯 王嵐)