美國(guó)加州Salk研究所研究者發(fā)現(xiàn)，自噬反應(yīng)可抑制腫瘤發(fā)生，用來(lái)抑制自噬反應(yīng)的療法，可能帶來(lái)不良后果。(Nature. 2019; 565: 659-663. doi: 10.1038/s41586-019-0885-0)

端粒就像鞋帶兩端的防止鞋帶磨損散架的塑料套一樣保護(hù)著染色體，保持染色體完整性的同時(shí)防止染色體相互粘連，保護(hù)染色體DNA的安全。端粒在細(xì)胞分裂DNA復(fù)制過(guò)程中會(huì)縮短，細(xì)胞每分裂一次端?？s短一點(diǎn)，分裂次數(shù)越多端粒縮短越多，短到一定程度無(wú)法保護(hù)染色體，這一危險(xiǎn)信號(hào)會(huì)傳遞給細(xì)胞使其停止分裂，變得不活躍、衰老甚至死亡。

在有癌變傾向的細(xì)胞中，比如致癌性病毒感染或其他因素影響下，這一危險(xiǎn)信號(hào)不被傳達(dá)給細(xì)胞，細(xì)胞在危險(xiǎn)狀態(tài)下繼續(xù)分裂，這一狀態(tài)稱為復(fù)制危機(jī)(replication crisis)，染色體沒(méi)有充分保護(hù)下的細(xì)胞復(fù)制，很容易出現(xiàn)融合及功能異常，從而導(dǎo)致細(xì)胞癌變。生物體內(nèi)，復(fù)制危機(jī)中的細(xì)胞會(huì)發(fā)生大規(guī)模死亡，避免有惡變可能的細(xì)胞進(jìn)一步惡化。

Salk研究所Jan Karlseder等在研究端粒與癌變的關(guān)系時(shí)有了一個(gè)驚人發(fā)現(xiàn)，那就是通常被認(rèn)為是細(xì)胞存活機(jī)制的稱為自噬的細(xì)胞循環(huán)過(guò)程，實(shí)際上促進(jìn)細(xì)胞死亡，有防止癌癥發(fā)生的作用。自噬實(shí)際上是抑癌通路，那些阻斷自噬過(guò)程的抗腫瘤相關(guān)療法可能反而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

研究者試圖進(jìn)一步了解復(fù)制危機(jī)，復(fù)制危機(jī)常導(dǎo)致大規(guī)模細(xì)胞死亡，防止癌前細(xì)胞進(jìn)一步惡變成癌，但這種有益性細(xì)胞死亡的潛在機(jī)制尚不清楚。人們一般認(rèn)為復(fù)制危機(jī)下細(xì)胞死亡是通過(guò)凋亡，凋亡和自噬是兩種程序性細(xì)胞死亡，但沒(méi)人開(kāi)展研究探討究竟是否如此。

為了探討復(fù)制危機(jī)以及相關(guān)后續(xù)事件，研究者將人類細(xì)胞正常生長(zhǎng)的細(xì)胞和誘導(dǎo)進(jìn)入復(fù)制危機(jī)的細(xì)胞進(jìn)行了比較，力圖找到促進(jìn)這些細(xì)胞死亡的原因。為弄清到底哪種細(xì)胞死亡在復(fù)制危機(jī)下死亡中占主導(dǎo)，研究者檢測(cè)了凋亡和自噬的形態(tài)學(xué)和生化標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)雖然只有少部分正常生長(zhǎng)的細(xì)胞的死亡由自噬負(fù)責(zé)，自噬卻是復(fù)制危機(jī)下的大量細(xì)胞死亡主要機(jī)制。

檢查點(diǎn)可防止細(xì)胞不受控的生長(zhǎng)，但自噬反應(yīng)也可防止細(xì)胞不受控增長(zhǎng)令人意外。自噬反應(yīng)通常被認(rèn)為通過(guò)降解細(xì)胞內(nèi)不需要的或功能失調(diào)的組件，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，這種作用可促進(jìn)細(xì)胞存活而不是死亡。但該研究發(fā)現(xiàn)，自噬反應(yīng)可殺死這些狀態(tài)不穩(wěn)定的細(xì)胞，從而預(yù)防腫瘤發(fā)生。

研究者通過(guò)實(shí)驗(yàn)抑制了這些細(xì)胞的自噬反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，缺失了自噬反應(yīng)，處于較大惡變風(fēng)險(xiǎn)下的細(xì)胞，不知疲倦地復(fù)制，對(duì)這些細(xì)胞染色體分析發(fā)現(xiàn)，存在嚴(yán)重的融合和變形，提示有癌變細(xì)胞才會(huì)有的嚴(yán)重DNA損傷出現(xiàn)，自噬是重要的早期抑癌機(jī)制。

研究者對(duì)正常細(xì)胞DNA不同部位引入損傷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在端粒位置的損傷會(huì)引發(fā)自噬反應(yīng)，染色體其他區(qū)域的損傷則引起細(xì)胞凋亡。

該研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞可活過(guò)復(fù)制危機(jī)，自噬反應(yīng)能阻止遺傳物質(zhì)出現(xiàn)進(jìn)一步損傷，有抑制腫瘤發(fā)生的作用。

(編譯 于靜)