新加坡研究者Wang等報(bào)告研究顯示，非小細(xì)胞肺癌腫瘤干細(xì)胞生長(zhǎng)極度依賴(lài)蛋氨酸，需要大量蛋氨酸維持自身組蛋白甲基化，這對(duì)腫瘤干細(xì)胞生長(zhǎng)和致瘤作用非常重要。抑制蛋氨酸循環(huán)的關(guān)鍵酶，可顯著抑制腫瘤干細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤形成，效果優(yōu)于治療藥物順鉑，人類(lèi)非小細(xì)胞肺癌組織中，該酶過(guò)表達(dá)，是極具潛力的臨床治療靶點(diǎn)。(Nat Med. 2019; 25: 825-837. doi: 10.1038/s41591-019-0423-5)

抗腫瘤治療近年來(lái)已取得很大進(jìn)步，各種新型抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)，但這些藥物治療常出現(xiàn)耐藥，很多患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，這很大程度上是因?yàn)槟[瘤干細(xì)胞的存在。學(xué)界一直致力于尋找腫瘤干細(xì)胞的弱點(diǎn)，該研究的研究者也致力于探討腫瘤干細(xì)胞的代謝途徑。

研究者從非小細(xì)胞肺癌患者原發(fā)灶組織中分離富含腫瘤干細(xì)胞的原代細(xì)胞系，進(jìn)行培養(yǎng)，用液相色譜-質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞中蛋氨酸循環(huán)相關(guān)的代謝物高度富集。

蛋氨酸是細(xì)胞必需氨基酸，在細(xì)胞中發(fā)揮著重要作用，除作為蛋白質(zhì)翻譯的起始氨基酸外，蛋氨酸循環(huán)也為細(xì)胞提供大量代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物的重要作用是負(fù)責(zé)染色體組蛋白甲基化，調(diào)節(jié)各種基因表達(dá)。此前有研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白甲基化的上調(diào)與多種腫瘤有關(guān)。

研究者發(fā)現(xiàn)，短暫剝奪營(yíng)養(yǎng)液中的蛋氨酸，腫瘤干細(xì)胞很快便失去腫瘤形成能力，無(wú)法致瘤，同時(shí)組蛋白甲基化水平明顯下降，提示蛋氨酸在腫瘤干細(xì)胞致瘤過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

研究者對(duì)蛋氨酸循環(huán)中兩個(gè)關(guān)鍵酶MAT2A和SAHH進(jìn)行抑制，發(fā)現(xiàn)可逆轉(zhuǎn)腫瘤干細(xì)胞組蛋白甲基化，抑制其腫瘤形成能力。MAT2A抑制劑FIDAS-5(已在結(jié)腸癌中被證明具有抗腫瘤能力)可完全消除腫瘤干細(xì)胞組蛋白甲基化，接近完全消滅其腫瘤形成能力，對(duì)腫瘤細(xì)胞及正常細(xì)胞無(wú)顯著影響，提示其作用有高度特異性。

研究者發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)非小細(xì)胞肺癌組織中，MAT2A蛋白異常高表達(dá)。將非小細(xì)胞肺癌腫瘤干細(xì)胞移植到小鼠，分別用安慰劑、順鉑或FIDAS-5進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)FIDAS-5可幾乎完全抑制腫瘤生長(zhǎng)，順鉑沒(méi)什么效果，提示針對(duì)MAT2A的抑制劑有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值。

該研究表明，MAT2A可作為非小細(xì)胞肺癌的潛在治療靶點(diǎn)，可克服常用化療藥物順鉑的耐藥。 (編譯 張峰)